Dokument: Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Betain in der Behandlung der schweren Hyperhomocysteinämie

Titel:Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Betain in der Behandlung der schweren Hyperhomocysteinämie
Weiterer Titel:Pharmacokinetic - Pharmacodynamic Modeling of oral Betaine in Patients with severe Hyperhomocysteinemia
URL für Lesezeichen:https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=4681
URN (NBN):urn:nbn:de:hbz:061-20070529-150852-5
Kollektion:Dissertationen
Sprache:Deutsch
Dokumententyp:Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:Text
Autor: Brauer, Nina [Autor]
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Dateien vom 22.05.2007 / geändert 22.05.2007
Beitragende: Schwahn, Bernd Christian [Gutachter]
Prof. Dr. med. Hohlfeld, Thomas [Gutachter]
Stichwörter:Betain Homocystein Homocystinurie Hyperhomocysteinämie Pharmakokinetik Pharmakodynamik Behandlung Therapie Dosis Supplementation Methionin Sarcosin Dimethylglycin Serin Remethylierung CBS MTHFR
Dewey Dezimal-Klassifikation:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Betain um den therapeutischen Einsatz von Betain in der Behandlung der Homocystinurien zu optimieren.

Es wurden 13 Patienten mit schwerer Hyperhomocysteinämie aufgrund eines CBS- oder MTHFR-Mangels unter oraler Betain-Supplementation in variierender Dosis (50 – 100 mg / kg KG) und Dosisfrequenz (1- 6 ED / Tag) untersucht. Es wurden serielle Plasma-Proben zu den Zeitpunkten 0, 15, 30, 45, 60, 90 Minuten und 2, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden gewonnen. Aus ihnen wurde die Konzentrationen von Betain, DMG sowie der Aminosäuren tHcy, Methionin, Sarcosin und Serin bestimmt. Die Patienten wurden entsprechend des zugrunde liegenden Enzymdefektes eingeteilt. Darüber hinaus wurden drei Therapiephasen definiert. Gruppe I: keine vorherige Betain-Therapie oder Abbruch einer Betain-Therapie mehr als ein Jahr vor Studienbeginn. Gruppe II: vorausgegangene Betain-Therapie, die 7-10 Tage vor Studienbeginn unterbrochen wurde. Gruppe III: Langfristige, ununterbrochene Betain-Therapie, so genannte Steady-State-Bedingungen. Mittels der gewonnenen Daten wurde ein Zwei-Kompartiment „indirect response“ Modell entwickelt, das Betain, Dimethylglycin und tHcy gleichermaßen berücksichtigte. Methionin wurde entfernt, nachdem es das Modell schwächte.

Die vorliegende Arbeit belegt die schwerwiegenden Auswirkungen beim Ausfall eines der drei Homocystein metabolisierenden Stoffwechselwege mit konsekutiver Dysregulation des gesamten Systems. Die Effektivität der Betain-Behandlung resultiert nach den vorliegenden Daten primär aus dem Ausgleich der mit Hyperhomocysteinämie assoziierten Betain-Depletion und sekundär aus der Steigerung der Betain-Metabolisierung durch erhöhtes Substratangebot. Dies erklärt auch den rasch einsetzenden Sättigungseffekt und die fehlende Effektivität einer Dosissteigerung unter Betain-Therapie. Unter längerfristiger Therapie kommt es zur Akkumulation von Betain und zu einer Sättigung des Betain-Effektes ab einer Dosis von etwa 100 mg Betain / kg KG und Tag. Daraus lässt sich folgern, dass die starke Wirkung der Betain-Supplementation zu Beginn der Therapie auf einer Auffüllung entleerter Betain-Speicher beruht. Mit Erreichen von Konzentrationen im Sättigungsbereich der BHMT lässt sich eine geringere Wirkung nachweisen. Hieraus lässt sich ein therapeutischer Betain-Bedarf von 100 mg / kg Kg und Tag zur Aufrechterhaltung des Effektes ableiten [80].

Large oral doses of betaine proved effective in lowering homocysteine blood levels in severe hyperhomocysteinemia. Our study aims to compare the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of betaine in patients with homocystinuria with our previous trial in healthy subjects and to gain further into the pharmacodynamics (PD) of betaine.

We evaluated thirteen patients with hyperhomocysteinemia due to Cystathionine-b-synthase- (CBS) and Methylentetrahydrofolat reductase (MTHFR) deficiency receiving a single dose or repeated doses of oral betaine in varying intervalls and dosage. Serial blood samples were drawn to determine betaine, its direct metabolite dimethylglycine (DMG), total homocysteine (tHcy) and methionine plasma concentrations. A two compartment indirect response model that simultaneously fits betaine, DMG and tHcy has been developed.

The present work documents the severe effect of failure of one of the three homocysteine metabolizing enzymes with consecutive dysregulation of the whole system. The effectiveness of the betaine-treatment results primarily from the compensation of the with hyperhomocysteinemia assoziated betaine-depletion and secondarily from the enhancement of betaine metabolisation by increased substrat availability. This explains the rapid saturation and the missing effectiveness of increase in the dosage. Under steady-state conditions accumulation of betaine and saturation of the betaine-effect occur at a dose of 100 mg betaine per kg bodyweight and day. So we conclude, that the effect of betaine-supplementation is based on replenishment of evacuated betaine-pools. After obtaining concentrations for Betaine-homocysteine S-methyltransferase (BHMT) saturation a lower effect is detectable. From this follows a therapeutical betaine requirement of 100 mg per kg body weight and day for the maintenance of the betaine effect.
Fachbereich / Einrichtung:Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:22.05.2007
Dateien geändert am:22.05.2007
Promotionsantrag am:11.09.2006
Datum der Promotion:18.04.2007
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