Dokument: Die Rolle von BNIP3 im myokardialen Ischämie/Reperfusionsschaden
| Titel: | Die Rolle von BNIP3 im myokardialen Ischämie/Reperfusionsschaden | |||||||
| Weiterer Titel: | The role of BNIP3 in the myocardial ischemia/reperfusion injury | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=46690 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20180814-104946-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Angermund, Christine [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Rassaf, Tienush [Gutachter] Prof. Dr. med. Akhyari, Payam [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | BNIP3, myokardialer Infarkt, Ischämie, Reperfusion | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Der akute Myokardinfarkt, eine der häufigsten Todesursachen weltweit, ist definiert als eine plötzliche Ischämie von Herzmuskelzellen, welche deren Absterben zur Folge hat.
Die schnelle Reperfusion des ischämischen Myokards ist essentiell für das Überleben der Kardiomyozyten, wobei es durch den Einstrom von sauerstoffreichem Blut zu einer weiteren Schädigung, dem sogenannten Reperfusionsschaden kommt. Die genauen Mechanismen sind aktuell noch Gegenstand der Forschung. Eine wichtige Rolle scheinen dabei die Proteine der B-cell lymphoma 2 (BCL-2) Familie innezuhaben, wobei besonders das pro-apoptotische Protein BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3 (BNIP3) in den Fokus der Herz-Kreislauf-Forschung gerückt ist. Seine Rolle im Ischämie/Reperfusionsschaden (I/R-Schaden) wurde hier in vitro in heart-like-1 (HL-1) Zellen auch unter dem Aspekt seiner Tauglichkeit als Zielprotein für die Entwicklung einer pharmakologischen Therapie des Reperfusionsschadens untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass BNIP3 endogen in den Mitochondrien sowie im Zytoplasma von HL-1-Zellen vorhanden ist. Simulierte I/R (sI/R) führt zu einem Anstieg der intrazellulären Konzentration von BNIP3. Des Weiteren ergaben sich Hinweise für eine Translokation von BNIP3 zu den Mitochondrien. Gleichzeitig konnte unter sI/R eine ProteinkinaseB-abhängige Phosphorylierung von BNIP3 nachgewiesen werden. Diese scheint einen aktivierenden Einfluss zu haben. BNIP3 beeinflusst die Translokation von Bcell lymphoma 2-associated X protein (BAX) zu den Mitochondrien, sowie die Transformation dieses pro-apoptotischen Proteins in seine aktive Form. Für Letzteres muss BNIP3 in seiner modifizierten, phosphorylierten Form vorliegen. In einem weiteren Schritt kommt es durch BNIP3 zur Depolarisation der Mitochondrien. Im Verlauf konnte die Freisetzung von Cytochrom c sowie eine Aktivierung der Caspasen 3 und 7 nachgewiesen werden, welche sich BNIP3-abhängig darstellten. BNIP3 ist also entscheidend am Untergang von HL-1-Zellen im I/R-Schaden beteiligt und stellt somit ein mögliches pharmakologisches Zielprotein für die Entwicklung einer Therapie im Rahmen des akuten Myokardinfarktes dar. Dabei kommt besonders die aktivierende Phosphorylierung von BNIP3 mittels ProteinkinaseB als Ansatzpunkt für die weitere Erforschung eines Therapeutikums infrage.The acute myocardial infarction, one of the most common causes of death world wide, is defined as a sudden ischemia of heart muscle cells, which leads to their destruction. The rapid reopening of the occluded coronary arteries proves to be essential to the cardiac myocytes´ survival. The influx of oxygen rich blood however results in further damage to the heart muscle; the so-called reperfusion injury. The exact mechanisms of which are still subject to research. Proteins of the B-cell lymphoma 2 (BCL-2) family appear to play an important role in this reperfusion injury. Especially the pro-apoptotic BCL2/adenovirus E1B 19 kDa proteininteracting protein 3 (BNIP3) has lately been the center of attention in cardio vascular research. In this thesis the role of BNIP3 in the ischemia reperfusion injury located in heart-like-1 (HL-1) cells was investigated in an in vitro setting focusing especially on its aspect for a potential use as a pharmacological target in the development of a reperfusion injury therapy. I was able to demonstrate that BNIP3 exists in the mitochondria as well as in the cytoplasm of HL-1 cells on an endogenous level. Simulated ischemia/reperfusion (sI/R) leads to an increase in the overall cellular concentration of BNIP3 as well as increased mitochondrial level of this protein. Furthermore an analysis of a cytoplasm sample revealed a decrease in the BNIP3 concentration under sI/R which points to a sI/R-induced translocation of the protein to the mitochondria. Concurrently the increase in protein kinase B dependent phosphorylation of BNIP3 influenced the translocation of B-cell lymphoma 2-associated X protein (BAX) to the mitochondria as well as the transformation of BAX to its active form. Under sI/R BNIP3 also generated depolarization of the mitochondrial membrane in the course of which cytochrom c was released into the cytoplasm followed by the activation of caspase 3 and 7. Conclusively I conveyed BNIP3´s important role in the death of HL-1 cells under ischemia/reperfusion is thus a valid target for the development of a pharmacological therapy for acute myocardial infarction; especially the protein kinase B dependent phosphorylation of BNIP3 acting as an activating switch. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 14.08.2018 | |||||||
| Dateien geändert am: | 14.08.2018 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 13.06.2014 | |||||||
| Datum der Promotion: | 31.07.2018 |
