Dokument: Die Rolle des Proteins 4.1O für die Funktion des Podozyten

Titel:	Die Rolle des Proteins 4.1O für die Funktion des Podozyten
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=46614
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20180726-085125-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Ohlsson, Sinja [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 33,73 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 25.07.2018 / geändert 25.07.2018
Beitragende:	Prof. Dr. med. Sellin, Lorenz [Gutachter] Prof. Dr. med. Schott, Matthias [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Die diabetische Nephropathie ist der führende Grund für die Entstehung einer terminalen Niereninsuffizienz in industrialisierten Ländern und tritt mit einer Prävalenz von 30-40% bei Patienten mit Diabetes mellitus auf. Eine genomweite Assoziationsstudie identifizierte das FRMD3 Gen, welches für das Protein 4.1O kodiert, als ein Kandidatengen für die diabetische Nephropathie. Auch Untersuchungen an Zebrafischen mit einer Deletion des 4.1O Orthologs zeigten, dass der Verlust des 4.1O Orthologs zu einer abnormalen Podozytenfunktion mit großer Proteinurie führten. Das Protein 4.1O ist ein Mitglied der Proteinfamilie 4.1. Bei den Mitgliedern der Proteinfamilie 4.1 handelt es sich um Adapterproteine zwischen Membranproteinen und dem subkortikalen Aktin-Zytoskelett sowie Organisatoren des Zytoskelettes. Ein Expressionsnachweis des Proteins 4.1O gelang bislang nur aus Normalgewebe des Ovars und aus fetalem Skelettmuskel, Thymus und Gehirn. Um die Rolle des Proteins 4.1O für die Funktion des Podozyten in vitro zu untersuchen, wurde eine konventionelle PCR zur Detektion des 4.1O Transkripts aus humanem Nierengewebe, humanen Podozyten und HEK293T-Zellen sowie Co-Immunopräzipitationen, Biotin- Assays und Pulldown-Assays cotransfizierter HEK293T-Zellen durchgeführt. Mit der vorliegenden Arbeit gelang es erstmalig, die Expression des Proteins 4.1O in der humanen Niere und humanen Podozyten nachzuweisen. Weiterhin konnten Interaktionen mit bekannten Proteinen der glomerulären Schlitzmembran wie Nephrin, NEPH1 und GLEPP1 sowie Interaktionen mit bekannten Proteinen des podozytären Zytoskelettes wie Aktin und IQGAP1 nachgewiesen werden. In Funktionsstudien zeigte sich, dass das Protein 4.1O unter hyperosmolaren Bedingungen die Interaktion zwischen Nephrin und β-arrestin2 hemmte und keinen Einfluss auf die Endozytose von Nephrin hatte. Des Weiteren schwächte das Protein 4.1O unter hyperosmolaren Bedingungen die Interaktion zwischen Nephrin und Nck2 und verminderte die Phosphorylierung der Tyrosine Y1217, Y1176 und Y1193 von Nephrin. Das Protein 4.1O konnte somit als ein neues Adapterprotein des Podozyten identifiziert werden, welches vermutlich ebenfalls eine lokale Organisation des Zytoskelettes übernehmen könnte. Es scheint nicht nur eine Bedeutung für die glomeruläre Schlitzmembran einerseits und das podozytäre Zytoskelett andererseits zu haben, sondern ist vielmehr verantwortlich für die strukturelle und funktionelle Verbindung zwischen beiden Anteilen. Die Interaktion mit IQGAP1 ließ zudem auf eine Rolle in der Zellmigration schließen. Im Bezug auf die glomeruläre Schlitzmembran besaß das Protein 4.1O unter hypersomolaren Bedingungen eine protektive Funktion, da es die Interaktion von Nephrin und β-arrestin2 verminderte, die Funktion von Podocin ersetzte und keinen Einfluss auf die Endozytose von Nephrin hatte.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	26.07.2018
Dateien geändert am:	26.07.2018
Promotionsantrag am:	21.03.2017
Datum der Promotion:	05.06.2018