Dokument: Untersuchungen zum molekularen Wirkmechanismus von redox-aktiven Ceroxid-Nanopartikeln in Melanomzellen und normalen Hautzellen
| Titel: | Untersuchungen zum molekularen Wirkmechanismus von redox-aktiven Ceroxid-Nanopartikeln in Melanomzellen und normalen Hautzellen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=46456 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20180712-105042-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Aplak, Elif [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Brenneisen, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Kassack, Matthias U. [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Die Inzidenz von Tumorerkrankungen, wie Hautkrebs, ist in den letzten Jahrzehnten deutlich angestiegen. Jedoch sind die Behandlungsmöglichkeiten, vor allem die der metastasierenden Form des malignen Melanoms, infolge der hohen Resistenz gegenüber einer konventionellen Chemotherapie und den unerwünschten Nebenwirkungen auf normale, gesunde Zellen sehr begrenzt. Die Entwicklung neuer oder veränderter Therapieansätze ist daher von großer Bedeutung. Ein neuer Ansatz in der Krebsforschung ist es, den veränderten Redox-Status in Tumorzellen für therapeutische Zwecke zu nutzen. Nanomedizin, die medizinische Anwendung von Nanotechnologie, bietet neue Möglichkeiten für die Behandlung von Krebserkrankungen. In verschiedenen Studien mit redox-aktiven Ceroxid-Nanopartikeln (CNP) konnten vielversprechende Ergebnisse beobachtet werden. Im Rahmen dieser Arbeit sollte daher die Auswirkung von redox-aktiven CNP auf Melanomzellen sowie normale Hautfibroblasten und -melanozyten untersucht werden, um die zugrundeliegenden Wirkmechanismen von CNP weiter aufzuklären. Die hier verwendeten Acrylat-stabilisierten CNP zeigen eine selektiv cytotoxische und proliferationshemmende Wirkung in Tumorzellen, während bei gleichen Konzentrationen normale, stromale Zellen unbeeinflusst sind. Auch nach einer Langzeitexposition mit CNP treten keine adversen Effekte in normalen Zellen auf, wohingegen in Tumorzellen keine Resistenzen und zusätzlich sogar eine Sensibilisierung gegenüber chemotherapeutischen Agenzien wie Doxorubicin stattfinden. Die Effekte von CNP sind abhängig von ROS, wobei der selektive Wirkmechanismus von CNP auf dem in Tumorzellen im Vergleich zu Normalzellen veränderten Redox-Status basiert. Tumorzellen weisen im Vergleich zu nicht entarteten Zellen einen basal erhöhten ROS-Gehalt auf, weshalb Tumorzellen sensitiver auf eine weitere ROS-Erhöhung reagieren, wohingegen normale Zellen eine Erhöhung durch das antioxidative Schutzsystem kompensieren können. Die prooxidative Wirkung von CNP in Tumorzellen resultiert in der posttranslationalen Cysteinmodifikation von redox-regulierten Enzymen, was u.a. zur Hemmung der zellulären Glykolyse über die GAPDH führt. Basierend auf diesen und früheren Erkenntnissen zeigen CNP sehr gute Voraussetzungen für eine therapeutische Anwendung gegen Krebserkrankungen in Form einer Mono- oder Kombinationstherapie mit konventionellen sowie neuartigen Chemotherapeutika.The incidence of cancer, such as skin cancer, has increased significantly in recent decades, however the treatment options, especially against the metastatic form of the malignant melanoma, are limited due to the high resistance to conventional chemotherapies and the harmful side effects on healthy cells. The development of novel or alteration of previous therapeutic approaches is therefore of great importance. One new approach in cancer research is the use of the altered redox status in tumor cells for therapeutic purposes. Nanomedicine, the medical application of nanotechnology, offers new opportunities for the treatment of cancer. Promising results have been observed in several studies with redox-active cerium oxide nanoparticles (CNP). In this work, the effect of redox-active CNP on melanoma cells as well as normal, healthy fibroblasts and melanocytes was investigated in order to further elucidate the underlying mechanisms of action of CNP. The CNP showed a selective cytotoxic and antiproliferative activity in tumor cells, while healthy cells were unaffected at the same concentration. Even after long-term exposure to CNP, no adverse effects were observed in healthy cells, whereas no resistance to CNP was observed in tumor cells. In addition, a sensitization to chemotherapeutic agents such as doxorubicin was shown. The effect of CNP depends on an increased ROS level, finally resulting in a changed redox status of tumor cells compared to normal healthy cells. Tumor cells have a basally enhanced amount of ROS level compared to healthy cells, which makes tumor cells more sensitive to further increase of the ROS level, whereas healthy cells can compensate an increase by the antioxidant protection system. The prooxidative effects of CNP in tumor cells result in posttranslational cysteine modifications of redox-regulated proteins or enzymes leading, for example, to the inhibition of cellular glycolysis via inhibition of GAPDH. Based on these and previous findings, CNP show promising results for a therapeutic use against cancer in the form of a monotherapy or in combination with conventional as well as novel chemotherapeutic agents. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Biochemie und Molekularbiologie I | |||||||
| Dokument erstellt am: | 12.07.2018 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.07.2018 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 09.02.2018 | |||||||
| Datum der Promotion: | 14.05.2018 |
