Dokument: The endogenous dual retinoic acid receptor agonist 9-cis retinoic acid downmodulates antigen-presenting cell functions to control immune responses

Titel:	The endogenous dual retinoic acid receptor agonist 9-cis retinoic acid downmodulates antigen-presenting cell functions to control immune responses
Weiterer Titel:	Der endogene duale Retinsäurerezeptor-Agonist 9-cis Retinsäure reguliert die Funktionen von Antigen-Präsentierenden Zellen, um die Immunantwort zu kontrollieren
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=46446
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20180810-130645-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kislat, Andreas [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 24,00 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 07.07.2018 / geändert 07.07.2018
Beitragende:	Prof. Dr. Homey, Bernhard [Gutachter] Prof. Dr. Kalscheuer, Rainer [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Retinoids, vitamin A derivatives, have shown beneficial effects in the treatment in a variety of diseases. The effects of retinoid acids are mediated by binding to transcription factors, the retinoic acid receptors (RAR) and the retinoic X receptors (RXR) and thereby regulating gene expression, proliferation, differentiation and survival of target cells. In der-matology, RAR-agonists are used for the treatment of acne, pustular psoriasis and ichthyosis. In oncology, all-trans retinoic acid (ATRA) is used to treat acute promyelocytic leukemia, whereas RXR-ligand bexarotene shows therapeutic benefits in cutaneous T cell lymphoma. Recently, the endogenous dual RAR and RXR agonist 9-cis retinoic acid (9-cis RA; alitretinoin) demonstrated therapeutic efficacy in chronic hand eczema (CHE). However, the precise ef-fects of endogenous 9-cis RA on the human immune system, especially the skin immune sys-tem, is so far unknown. This thesis aimed at elucidating the molecular effects underlying the therapeutic outcome of 9-cis RA by analyzing specimens from patients suffering from chron-ic hand eczema before and during 9-cis RA treatment. 9-cis RA acts on keratinocytes as well as leukocyte subsets in vitro. First, 9-cis RA al-ters the expression of genes regarding different keratinocyte functions, including dysregu-lated barrier genes and genes regulating water loss, wound healing and inflammation thereby altering the recruitment of lymphocytes, especially monocytes and lymphocytes. Second, on monocyte-derived dendritic cells (moDCs) 9-cis RA inhibits the up-regulation of maturation markers as well as co-stimulatory molecules and induces chemokine receptor CC-chemokine receptor (CCR)6 and CCR7. Also, cluster of differentiation (CD)73 and inter-leukin (IL-)10 are activated and may in turn support immunomodulatory functions. 9-cis RA-treated moDCs show significantly impaired T cell activating properties by suppressing allo-genic proliferation of leukocytes in mixed leukocyte reactions. In vitro findings could be con-firmed in CHE patients mimicking the decreased CD86 and an increased CD73 expression. Moreover, 9-cis RA treatment significantly decreased the proliferation of patient-derived leukocytes following allogenic stimulation when compared with the proliferation before treatment. Furthermore, 9-cis RA modulates the chemokine receptor profile of circulating effector memory T cells. Taken together, these results suggest that 9-cis RA modulates in-nate as well as adaptive immune responses by suppression of chemokine-induced leukocyte recruitment and inhibition of dendritic cell-mediated T cell activation. Retinoide, Vitamin A Derivate, werden seit Jahren erfolgreich für eine Reihe von Erkrankungen eingesetzt. Retinoide vermitteln dabei ihre Effekte durch die Bindung von Transkriptionsfaktoren, den Retinsäure- (RAR) und Retinoid-X-Rezeptoren (RAR bzw. RXR) und regulieren dadurch Proliferation, Differenzierung und die Apoptose ihrer Zielzellen. RAR-Agonisten werden in der Dermatologie für die Behandlung von Akne, pustulöser Psoriasis und Ichthyose eingesetzt. In der Krebstherapie wird zur Behandlung der akuten Promyelozytenleukämie die All-trans Retinsäure (ATRA) eingesetzt, während der RXR-Ligand Bexaroten Wirkung bei der Behandlung des kutanen T-Zell Lymphoms zeigt. 2008 konnte gezeigt werden, dass der duale RAR und RXR Agonist 9-cis RA signifikante Erfolge bei der Behandlung des chronischen Handekzems (CHE) vorweist. Die genaue Effekte von 9-cis RA sind bisher jedoch unbekannt. Diese Arbeit will die zugrundeliegenden Effekte beleuchten und nutzt ein Patientenkollektiv, das systemisch 9-cis RA zur Behandlung des CHE erhielt. In vitro wirkt 9-cis RA vor allem auf Keratinozyten und Leukozyten. Bei Keratinozyten beeinflusste 9-cis RA die Expression verschiedener Gene, die die Barrierefunktion, den Wasserverlust, die Wundheilung und die Inflammation steuern. Weiterhin wirkte 9-cis RA auf Dendritische Zellen, welche aus Monozyten generiert wurden (MoDCs) und inhibierte deren Reifung. Dabei wurde die Expression co-stimulatorischer Moleküle reduziert, während die Chemokinrezeptoren CCR6 und CCR7 induziert wurden. Zusätzlich wurden die immunmodulatorischen Proteine CD73 und IL-10 aktiviert. Diese MoDCs zeigten ein erniedrigtes Aktivierungspotential bei allogenen T-Zellen, welches sich in einer signifikant erniedrigten Proliferation der T-Zellen bei einer gemischten Leukozyten-Reaktion ausdrückte. Eine Untersuchung von CHE-Patienten, welche 9-cis RA erhielten, bestätigten die in vitro beobachtete Reduktion von CD86, eine erhöhte Expression von CD73 und eine signifikante Erniedrigung der allogenen Proliferation der Patientenleukozyten unter Therapie im Vergleich zur Aktivierungsfähigkeit vor Therapie. Zusätzlich wirkte sich die Therapie auf das sogenannte „Homing“-Verhalten von Effektor-Gedächtnis-T-Zellen aus. Zusammengefasst deuten die Ergebnisse darauf hin, dass 9-cis RA durch die Dendritische Zelle sowohl angeborene als auch erworbene Immunität durch Chemokin-induzierte Leukozytenrekrutierung und Inhibierung der T-Zellaktivierung moduliert.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	10.08.2018
Dateien geändert am:	10.08.2018
Promotionsantrag am:	06.04.2018
Datum der Promotion:	08.06.2018