Dokument: Influence of Nuclear-factor-erythroid-2-related-factor 2 (Nrf2) on left ventricular and coronary function

Titel:	Influence of Nuclear-factor-erythroid-2-related-factor 2 (Nrf2) on left ventricular and coronary function
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=46392
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20180703-102236-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Weidenbach, Mathias [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,93 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 03.07.2018 / geändert 03.07.2018
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. rer. nat. Cortese-Krott, Miriam [Gutachter] Prof. Dr. rer. nat. Suschek, Christoph V. [Gutachter]
Stichwörter:	Nuclear-factor-erythroid-2-related-factor 2, Nrf2 KO
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Oxidative stress, defined as an imbalance between oxidants and antioxidants, plays a central role in the pathogenesis of cardiovascular (CV) diseases. Among others the transcription factor Nuclear-factor-erythroid-2-related-factor 2 (Nrf2) controls the expression of antioxidant enzymes and contributes to the homeostasis of oxidant and antioxidant species. Knock out (KO) of Nrf2 leads to dysregulation of antioxidant defense. Therefore, genetically engineered Nrf2 KO mice were applied in different studies to evaluate the role of antioxidant defense. However, characterization of cardiac and coronary function of Nrf2 KO mice has not been undertaken so far. This work is based on the hypothesis that dysregulation of redox state in Nrf2 KO mice may affect CV phenotype. Therefore, the CV function of young (6 months) and old (18 months) Nrf2 KO mice and their aged matched littermates were analyzed. To characterize CV phenotype systemic hemodynamics, cardiac function, coronary function and vascular function were evaluated in these mice. Systemic hemodynamics was measured by Millar catheter. Cardiac function was assessed by echocardiography and in vitro in isolated hearts. Coronary function was assessed by flow and dilation of coronary arteries in isolated perfused hearts. Vascular function was assessed as FMD by other members of the research group and is discussed in context. This work shows that young and old Nrf2 KO mice are hypotensive in comparison to same aged wildtype (WT) littermates. Cardiac function in Nrf2 KO mice is impaired, shown in diastolic dysfunction and lower response to inotropic medication. Accordingly, hearts of Nrf2 KO mice are hypertrophic as they show increased left ventricular mass to body weight ratio. Coronary function of Nrf2 KO mice is preserved. The results are consistent with other experiments showing myocardial downregulation of SERCA2a, preserved vascular function and upregulated eNOS in Nrf2 KO mice. Taken together impaired cardiac function and preserved vascular function result in lower blood pressure of Nrf2 KO mice. Oxidativer Stress ist stellt einen zentralen Faktor für die Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen dar. Er entsteht durch das Überwiegen oxidativer Radikale gegenüber antioxidativen Abwehrmechanismen in einer Zelle. Der Transkriptionsfaktor Nuclear-factor-erythroid-2-related-factor 2 (Nrf2) reguliert die Expression antioxidativer Enzyme. In Nrf2 Knockout (KO) Mäusen ist diese antioxidative Abwehr gestört und somit stellen sie ein wichtiges Modell zur Erforschung kardiovaskulärer Krankheiten dar. Hierbei blieb jedoch bisher unklar, ob der Knockout von Nrf2 die kardiale, koronare und peripher vaskularäre Funktion von Nrf2 KO Mäusen beeinflusst. Diese Arbeit hypothetisiert, dass der Knockout von Nrf2 die kardiovaskuläre Funktion von Nrf2 KO Mäusen verändert. 6 Monate alte und 18 Monate alte Nrf2 KO Mäuse wurden mittels Echokardiographie, invasiver Blutdruck- und linksventrikulärer Druck-Volumen-Messung sowie anhand des Langendorff Modells analysiert und mit gleichalten, genetisch unveränderten Wurfgeschwistern (Wildtyp Mäusen) verglichen. Die vaskuläre Funktion wurde als FMD von anderen Mitgliedern des Forschungsteams untersucht und wird ergänzend diskutiert. Im Ergebnis zeigen junge und alte Nrf2 KO Mäuse im Vergleich zu Wildtyp Mäusen einen niedrigeren Blutdruck, eine diastolische Dysfunktion und reagieren weniger auf Inotropie und Lusitropie steigernde Medikamente (Arterenol, Ouabain, Isoproterenol). Die Herzen von Nrf2 KO Mäusen sind relativ zum Körpergewicht hypertrophiert, wohingegen die koronare Funktion von Nrf2 KO Mäusen erhalten ist. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit Experimenten, welche zeigen konnten, dass die periphere Gefäßfunktion von Nrf2 KO Mäusen erhalten ist und auf molekularer Ebene SERCA 2A weniger und eNOS vermehrt exprimiert werden. Es konnte somit eine Charakterisierung der kardialen Funktion sowie der koronaren und systemischen Gefäßfunktion erstellt werden. Zusammenfassend wurde festgestellt, dass der Knockout von Nrf2 in Mäusen zu einer Verschlechterung der diastolischen Herzfunktion bei erhaltener Gefäßfunktion, was insgesamt zu einem niedrigeren Blutdruck von Nrf2 KO Mäusen führt.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	03.07.2018
Dateien geändert am:	03.07.2018
Promotionsantrag am:	26.09.2017
Datum der Promotion:	05.06.2018