Dokument: Peptoidbasierte HDAC6-Inhibitoren und α-Aminoxyoligopeptide - Neuartige peptidomimetische Substanzklassen mit Antitumoraktivität

Titel:	Peptoidbasierte HDAC6-Inhibitoren und α-Aminoxyoligopeptide - Neuartige peptidomimetische Substanzklassen mit Antitumoraktivität
Weiterer Titel:	Peptoid-based HDAC6 inhibitors and α-aminoxy oligopeptides - novel classes of peptidomimetics with antitumor activity
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=46371
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20180703-104741-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Diedrich, Daniela [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 43,10 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 28.06.2018 / geändert 28.06.2018
Beitragende:	Prof. Dr. Kurz, Thomas [Gutachter] Prof. Dr. Hansen, Finn K. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:	Trotz enormer Fortschritte im Bereich der Tumortherapie sind Tumorerkrankungen nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen die zweithäufigste Todesursache in den industriell entwickelten Ländern. Der Bedarf an innovativen Strategien zur Behandlung von Tumorerkrankungen und die Entwicklung neuartiger, selektiver Antitumorwirkstoffe sind aktuelle Herausforderungen in der pharmazeutischen Forschung. Die Aufklärung wichtiger biologischer Prozesse eröffnet neue Therapieansätze. Histondeacetylasen übernehmen eine globale Regulationsfunktion bei tumorrelevanten Prozessen und Inhibitoren von Histondeacetylasen (HDACi) stellen attraktive Kandidaten zur Behandlung diverser Tumorerkrankungen dar. Ein weiteres Ziel für die Entwicklung von Tumortherapeutika ist Hitze-Schock-Protein 90 (HSP90). Als Chaperon unterstützt es Klientproteine, darunter Onkoproteine, bei der korrekten Faltung. Es weist in Tumorzellen eine erhöhte Expression auf und ist an einer Reihe tumorrelevanter Prozesse beteiligt. HSP90i bieten daher Strategien zur Behandlung von Tumoren. Interessante Möglichkeiten als Antitumorwirkstoffe bieten hierbei peptidomimetische Substanzklassen (Peptidomimetika). Durch unnatürliche Aminosäuren und Aminosäureanaloga können essentielle und komplexe Sekundärstrukturen von natürlichen Peptidvorbilder nachgeahmt und gleichzeitig Nachteile wie eine geringe proteolytische Stabilität und Konformationsflexibilität umgangen werden. Diese Arbeit befasste sich mit der Synthese und den Eigenschaften von zwei neuartigen peptidomimetischen Substanzklassen mit potentieller antitumoraler Aktivität. Im ersten Teil der Dissertation stand die Synthese und biologische Evaluation peptoidbasierter HDAC6i im Vordergrund. In Anlehnung an Arbeiten von Fairlie et al. über peptidbasierten HDACi wurden durch gezielte Strukturmodifikationen peptoidbasierte HDACi mit erhöhter Selektivität für HDAC6 entwickelt (Kap. 3, Pub. I). Die Synthese der HDAC6i erfolgte über eine U-4CR mit anschließender Hydroxylaminolyse. Diese diversitätsorientierte Syntheseroute ermöglichte den Zugang zu strukturell vielfältigen Vertretern der HDAC6i. 2f* und 2i* stellten dabei die vielversprechendsten HDACi dar und wurden als Leitstrukturen gewählt, um die Struktur-Aktivitäts-Beziehungen der peptoidbasierten HDACi tiefergehend zu untersuchen (Kap. 4). Hierzu wurden weitere Derivate über eine verbesserte mikrowellengestützte 5-Komponenten-1-Topf-Synthese hergestellt und biologisch evaluiert. 1n konnte hierbei als vielversprechendster HDAC6i identifiziert werden. Der zweite Teil der Arbeit befasste sich mit der Entwicklung einer Synthesestrategie zur Darstellung von α-Aminoxyoligopeptiden (Kap. 5, Pub. II). Durch eine Kombination aus Synthese in Lösung und Festphasensynthese wurden Oligopeptide synthetisiert und auf ihre Faltungseigenschaften hin untersucht. Als bevorzugte Konformation wurde eine rechtsgängige 28 Helix identifiziert, die in der Lage ist, die räumliche Anordnung der Seitenketten von α Helices und 310-Helices nachzuahmen. In Gegenwart von Liposomen zeigten insbesondere längere α Aminoxyoligopeptide ein erhöhtes Faltungsvermögen für die 28-Helix. Einige α Aminoxypeptide wiesen bemerkenswerte Zytotoxizitäten für Tumorzellen auf, so dass sie eine neuartige Substanzklasse antitumoraktiver Foldamere darstellen. Zudem wurden α Aminoxypeptide für den Einsatz als α Helixmimetika untersucht (Kap. 6, Pub. III). Basierend auf den von Gohlke und Groth identifizierten hot spots (I688, Y689, I692, L696) in der HSP90s C-terminalen Dimerisierungsdomäne, wurden zwei α Aminoxypeptide designt, die die CTD von HSP90 adressieren. Bioinformatische und biologische Untersuchungen zeigten, dass die Verbindungen an die CTD binden und HS90 inhibieren können. Aminoxyrone (1#) zeigte dabei vergleichbare Aktivitäten in sensitiven und in imatinib-resistenten CML-Zelllinien, ohne dabei eine Hitze-Schock-Antwort auszulösen. Zudem konnte durch Aminoxyrone in einer Xenograft-Mausmodellstudie eine Reduzierung des Tumor-wachstums in vivo erzielt werden.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie
Dokument erstellt am:	03.07.2018
Dateien geändert am:	03.07.2018
Promotionsantrag am:	04.12.2017
Datum der Promotion:	04.05.2018