Dokument: Design and Synthesis of Histone Deacetylase Inhibitors with Antiplasmodial and Anticancer Activities
| Titel: | Design and Synthesis of Histone Deacetylase Inhibitors with Antiplasmodial and Anticancer Activities | |||||||
| Weiterer Titel: | Design and Synthesis of Histone Deacetylase Inhibitors with Antiplasmodial and Anticancer Activities | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=46294 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20180628-090206-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dr. Alves Avelar, Leandro Antonio [Autor] | |||||||
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| Beitragender: | Prof. Dr. Kurz, Thomas [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibungen: | Modifikationen der Gen-Expression ohne Veränderung des genetischen Codes, bekannt als Epigenetik, sind essentiell für viele zelluläre Prozesse. Deren Schlüsselenzyme werden als Angriffspunkte bei einer Vielzahl von Erkrankungen untersucht. Unter den epigenetischen Mechanismen der Gen-Regulation ist hauptsächlich die Acetylierung von Histonen für die Zugänglichkeit der DNA verantwortlich. Histon Deacetylasen (HDACs) sind bereits validierte Zielstrukturen in der Krebs-Therapie und bis heute wurden fünf Inhibitoren dieser Enzymklasse für die Behandlung von hämotologischen Krebsarten zugelassen. Der Mensch exprimiert elf Zink abhängige HDAC-Isoformen, die anhand ihrer Struktur in drei Klassen unterteilt werden: Klasse I (HDAC1-3 und 8); Klasse II, zusätzlich unterteilt in IIa (HDAC4, 5, 7 und 9) und IIb (HDAC6 und 10) und Klasse IV (HDAC11). Das Pharmakophor klassischer HDAC-Inhibitoren kann in vier Teile gegliedert werden, Cap-Gruppe, die mit der Oberfläche der Bindetasche interagiert, Connecting Unit (CU), Linker und Zink-bindende Gruppe (ZBG).
Zunächst lag der Fokus dieser Arbeit auf der Identifizierung von HDAC-Inhibitoren zur Behandlung der Malaria, einer Erkrankung, die von Protozoen des Genus Plasmodium verursacht wird und eine große gesundheitliche Belastung der Menschheit darstellt. Die am stärksten pathogene Spezies, Plasmodium falciparum, kann drei Zink-abhängige HDACs exprimieren (PfHDAC1, 2 und 3). PfHDAC1 wurde aufgrund seiner Wichtigkeit für alle Erreger-Stadien als Zielstruktur für die Entwicklung des ersten Sets von Verbindungen gewählt. Basierend auf der Struktur von PfHDAC1 wurden HDAC-Inhibitoren mit Alkoxyamid-Struktur synthetisiert und gegen die P. falciparum Stämme 3D7 und Dd2, sowie humane Leberkarzinom-Zellen HepG2 evaluiert, um die Selektivität der HDAC-Inhibitoren gegenüber Wirtszellen zu untersuchen. Die aktivste Verbindung der Serie, 6h, konnte das Wachstum im niedrigen nanomolaren Konzentrationsbereich hemmen und zeigte eine 25 fache Selektivität für den Parasiten gegenüber Wirtszellen. Im zweiten Teil der Arbeit wurde das erste Set der HDAC-Inhibitoren hinsichtlich seiner Aktivität gegenüber der Ovarialkarzinom-Zelllinie A2780 und der Zungenkarzinom-Zelllinie Cal27 in MTT Zellviabilitäts und zellbasierten HDAC Assays getestet. Die Ergebnisse offenbarten das Potenzial von Alkoxyamid-basierten Derivaten mit bizyklischer Cap-Gruppe in der Behandlung dieser Krebs-Erkrankungen. Um den Effekt verschiedener weiterer heterozyklischer Cap-Gruppen auf die Zytotoxizität zu prüfen, wurde eine zweite Serie HDAC-Inhibitoren synthetisiert. Durch die Analyse der antineoplastischen Aktivität der zweiten Serie HDAC-Inhibitoren wurde Verbindung 6r als Leitstruktur für weitere Modifikationen ausgewählt. Die strukturellen Änderungen im dritten Set von HDAC-Inhibitoren resultierten in einer erhöhten zytotoxischen Aktivität der Verbindungen gegen beide Krebszelllinien. Zusätzlich zur hohen zytotoxischen Potenz konnten die Verbindungen 6r, 8a und 8c die Cisplatin-Sensibilität von Cisplatin sensiblen und resistenten Cal27-Zellen erhöhen und die Cisplatin induzierte Apoptose verstärken. Daher sind die in dieser Arbeit synthetisierten HDAC Inhibitoren vielversprechende Strukturen für weitere zytotoxische Untersuchungen und Startpunkte für die Entwicklung neuer HDAC-Inhibitoren.Modifications of gene expression without alteration of the genetic code, commonly known as epigenetics, are essential for several cellular processes. Their key players are studied as biological targets in a wide range of diseases. Among the epigenetic mechanism of gene regulation, the acetylation of histones is the major responsible for DNA accessibility. The enzymes performing histone deacetylation (HDACs) are validated targets in cancer therapy and so far, five inhibitors of this class of enzymes have been approved for the treatment of hematological malignancies. Eleven zinc-dependent HDAC isoforms are expressed in humans, organized according to their structures in three classes: class I (HDAC1-3 and 8); class II further divided in IIa (HDAC4, 5, 7 and 9) and IIb (HDAC6 and 10 and class IV (HDAC11). The pharmacophore of classical HDAC inhibitors can be divided into four parts: cap-group which interacts with the surface of the binding pocket, connecting unit (CU), linker and zinc binding group (ZBG). Initially, the focus of this work was to identify HDAC inhibitors to be used against Malaria, an infective disease caused by protozoa from genus Plasmodium, which represent a great burden on human health. P. falciparum, the most pathogenic species, can express three zinc-dependent HDACs (PfHDAC1, 2 and 3). Due to the importance in multiple stages of the parasite, PfHDAC1 was chosen as the target for the design of the first set of HDAC inhibitors. Based on the structure of PfHDAC1, twelve alkoxyamide-based HDAC inhibitors were synthesized and assayed against P. falciparum strains 3D7 and Dd2 and human hepatocellular carcinoma cells HepG2 to evaluate the selectivity of the inhibitors towards host cells. The most potent compound of the series 6h was able to inhibit the growth of Pf3D7 and PfDd2 in low nanomolar concentrations, showing 25-fold selectivity towards the parasite. In the second part of the work, the first set of synthesized HDAC inhibitors was assayed against the ovarian carcinoma cell line A2780 and the oral squamous cell carcinoma cell line Cal27, in MTT viability and HDAC cell-based assays. The results obtained in these studies revealed the potential of alkoxyamide derivatives containing bicyclic rings as cap group in the treatment of these cancer types. To further evaluate the effect of different heterocycles on the anticancer activity, the second set of HDAC inhibitors was designed and synthesized. By analysis of the antineoplastic activity of the second set of inhibitors, the lead structure 6r was chosen for further modifications. In the third and final set of inhibitors, modifications resulted in an increase of potency against the two carcinoma cells. In addition to the high potency of the synthesized HDAC inhibitors, compounds 6r, 8a and 8c were shown to increase cisplatin sensibility in cisplatin sensitive and cisplatin resistant Cal27 cells, increasing the cisplatin-induced apoptosis. Therefore, the synthesized HDAC inhibitors are promising structures for further anticancer studies and can be used as starting point for the design of novel inhibitors. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 28.06.2018 | |||||||
| Dateien geändert am: | 28.06.2018 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 20.04.2018 | |||||||
| Datum der Promotion: | 13.06.2018 |
