Dokument: Behavioral phenotypes of a transgenic rat overexpressing the full-length non-mutant human DISC1 gene

Titel:	Behavioral phenotypes of a transgenic rat overexpressing the full-length non-mutant human DISC1 gene
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=46215
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20180611-133612-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Wang, An-Li [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 6,83 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 11.06.2018 / geändert 11.06.2018
Beitragende:	PD Dr. de Souza Silva, Maria Angelica [Gutachter] Prof. Dr. Pause, Bettina [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	100 Philosophie und Psychologie » 150 Psychologie
Beschreibungen:	Das Disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1) Gen wurde mit verschiedenen Krankheitsbildern, wie der Schizophrenie und der Depression, in Verbindung gebracht. Studien haben gezeigt, dass die Manipulation des DISC1 Gens in Mäusen kognitive Defizite und Veränderungen in der Neuroanatomie des Kortex vursacht. Es wurde gezeigt, dass die transgene DISC1 (tgDISC1) Ratte, welche das DISC1 Gen überexprimiert, Defizite in der motorischen Lernfähigkeit, ein vermehrtes Explorationsverhalten, und auch eine Veränderung im zentralen dopaminergen System aufweist. Zusätzlich führte die DISC1 Überexprimierung zu einer verringerten Dichte der dopaminergen Neurone in der Substantia Nigra and einer reduzierten Anzahl an dopaminergen Fasern im Striatum. In der gegenwärtigen Studie haben wir die Frage gestellt, ob das DISC1 Gen verschiedene Verhaltensfunktionen, wie die Aufmerksamkeit, das Gedächtnis, und die Emotionen beeinflusst, und auch, ob Dopamin (DA) die Malfunktionen in den Zusammenhängen zwischen DISC1 und dem Verhalten vermittelt. In Experiment 1 wurden 14-15 Monate alte tgDISC1 Ratten und Wildtypen (WT) als Kontrolle in einem “Novel Object Preference (NOP)” Test und in einem Test für Aufmerksamkeit (genannt OBAT), welches sich die Exploration von Objekten zu Nutze macht, getestet, um das Kurz- (1 Std.) und Langzeitgedächtnis (24 Std.) und auch Aufmerksamkeitsprozesse zu erforschen. Die Ergebnisse zeigten, dass die tgDISC1 Ratten so wie im Langzeitgedächtnis als auch in den Aufmerksamkeitsprozessen Defizite aufwiesen. In Experiment 2 wurde eine neue Gruppe von tgDISC1 Ratten kurz vor dem NOP oder OBAT entweder mit Dopamin (3 mg/kg) (IN-DA) oder mit Vehikel intranasal behandelt. IN-DA machte die Verhaltensdefizite im NOP and OBAT rückgängig. In Experiment 3 wurde ein weiterer Kohort von tgDISC1 Ratten auf die Neutransmitterkonzentrationen von Dopamin, Serotonin, Noradrenalin und Azetylcholin in verschiedenen Hirnregionen mit einer post-mortem Analyse untersucht. TgDISC1 Ratten hatten weniger Dopamin im Neostriatum, Hippokampus und der Amygdala, und weniger Serotonin und Noradrenalin in der Amygdala. Zusaetzlich war die Konzentration von Azetylcholin niedriger im Neostriatum, Nucleus Accumbens, Hippokampus und der Amygdala. Die Konzentration von Serotonin war im Nucleus Accumbens jedoch höher. In Experiment 4 wurden 9 Monate alte tgDISC1 und WT Ratten (n = 12 pro Gruppe) einem Offenfeld, dem T-Maze zur Messung des spontanen Wechselverhaltens, und dem Elevated-Plus Maze ausgesetzt, um Aufmerksamkeitsprozesse und emotionales Verhalten zu messen. Die lokomotorische Aktivität der tgDISC1 Ratten ähnelte der der Kontrolltiere. Das spontane Wechselverhalten und das emotionale Verhalten war bei den tgDISC1 Tieren jedoch abnormal. Diese Ergebnisse weisen erstens daraufhin, dass die Überexprimierung des DISC1 Gens zu verschiedenen Veränderungen im Verhalten und in den Konzentrationen von Neurotransmittern fuehrt, welche ein Relevanz fuer die hypothetische Rolle des DISC1 Gens bei psychiatrischen Krankheiten haben. Und zweitens hat IN-DA die Defizite von tgDISC1 Ratten im Langzeitgedächtnis und bei Aufmerksamkeitsprozessen rückgängig gemacht, welches darauf hinweist, dass Dopamin eine zentrale Rolle bei Verhaltens- und neuronalen Funktionen spielt, die durch DISC1 vermittelt werden. The Disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1) gene has been linked to psychiatric disorders such as schizophrenia and major depression. Manipulation of the DISC1 gene in mice was shown to result in cognitive impairments and alteration of neuroanatomy in the cortex. The transgenic DISC1 (tgDISC1) rat, which overexpresses the human DISC1 gene, has been reported to have impaired motor learning ability, hyperexploratory behaviors and an alteration of the brain’s dopamine(DA)ergic system. Additionally, DISC1 overexpression decreased the density of DAergic neurons in the substantia nigra and reduced the DAergic fibers in the striatum. In the current study, we addressed the question of whether the DISC1 gene influences behavioral functions, including attention, memory and emotion, and whether DA is involved in the connection between the DISC1 and behavioral malfunctions. In Experiment 1, 14-15 months old male tgDISC1 rats and wild type (WT) controls were subjected to the novel object preference (NOP) test and object-based attention test (OBAT) for assessing short- (1 h) and long (24 h)-term memory and attention-like behaviors. The results showed that tgDISC1 rats were deficient in long-term memory and attention-like behaviors. In Experiment 2, a different group of tgDISC1 rats was administered dopamine (3 mg/kg) (IN-DA) or its vehicle intranasally prior to the NOP or OBAT. IN-DA reversed the impairments of cognition in both the NOP and OBAT. In Experiment 3, a further cohort of tgDISC1 rats were used to analyze the neurotransmitters, DA, serotonin, noradrenaline and acetylcholine, via post-mortem analysis in a variety of brain regions. TgDISC1 rats had lower levels of DA in the neostriatum, amygdala and hippocampus, of serotonin in the amygdala, of noradrenaline in the amygdala and of acetylcholine in the neostriatum, nucleus accumbens, amygdala, and hippocampus, but more serotonin in the nucleus accumbens. In Experiment 4, 9-month old tgDISC1 rats and WT controls (n = 12 each) were subjected to the open field, spontaneous alternation behavior test with T-maze and elevated-plus maze in order to assess attention-related and emotional behaviors. The tgDISC1 rats exhibited locomotor activity comparable to that of the WT rats. However, they displayed abnormal alternating and emotional behaviors. These results suggest that, first, overexpressing the DISC1 gene leads to a variety of behavioral and neurotransmitter changes that may have relevance to the hypothesized role of the DISC1 gene in mental disorders. Secondly, IN-DA reversed the impairments of long-term memory and attention-like behaviors in tgDISC1 rats, indicating that DA may play a crucial role in DISC1-related behavioral and neural functions.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Psychologie » Physiologische Psychologie
Dokument erstellt am:	11.06.2018
Dateien geändert am:	11.06.2018
Datum der Promotion:	05.06.2018