Dokument: Pharmakokinetische Modellierung zur Quantifizierung der Blutperfusion mit dynamisch-kontrastmittelverstärkter Magnetresonanztomographie

Titel:	Pharmakokinetische Modellierung zur Quantifizierung der Blutperfusion mit dynamisch-kontrastmittelverstärkter Magnetresonanztomographie
Weiterer Titel:	Pharmacokinetic Modeling for the Quantification of Blood Perfusion with Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=46073
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20180608-092450-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Hindel, Stefan [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,78 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 30.05.2018 / geändert 30.05.2018
Beitragende:	PD Dr. rer. nat. Lüdemann, Lutz [Gutachter] Prof. Dr. Heinzel, Thomas [Gutachter]
Stichwörter:	DCE-MRT, Magnetresonanztomografie, Perfusionsbildgebung
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 530 Physik
Beschreibungen:	Das Ziel dieser Arbeit war die Etablierung von MRT-Methoden zur Generierung von quantitativen Bilddaten zur voxelweise individualisierten Bestrahlungsplanung (dose painting). Die gängigsten heutzutage in der klinischen Routine verwendeten pharmakokinetischen Modelle lassen ausschließlich die Berechnung von Gewebeparametern zu, die keine klare physikalische Bedeutung haben. Die Auswertung physiologisch realistischer, quantitativer pharmakokinetischer Modelle war in den Studien der vorliegenden Arbeit möglich aufgrund der in den letzten Jahren stattgefundenen Entwicklung und durch die von den MRT-Scannerherstellern bereitgestellten leistungsfähigen MRT-Scanner-Hardwareeinheiten und innovativen Bildgebungssequenzen. Durch Optimierungseinstellungen einer Gradientenechosequenz wie k-Raum-Teilung (Schlüssellochtechnik), Parallelbildgebung und Partial-Fourier-Technik konnten hohe Zeitauflösungen der dynamischen MRT-Bildsequenzen von etwa 1,5 Sekunden erreicht werden. Gleichzeit konnte eine ausreichend hohe Ortsauflösung und Gewebeabdeckung erreicht werden. Als Grundlage zur pharmakokinetischen Gewebemodellanalyse wurden Daten mit zwei Arten von gadoliniumbasierten MRT-Kontrastmitteln generiert. Dies waren ein niedermolekulares, schnell extravasierendes Kontrastmittel zur Bestimmung von Extravasationsparametern wie dem interstitiellen Volumen und der Gefäßwandpermeabilität und ein an Serumalbumin bindendes Kontrastmittel, das sich während der ersten Minute nach der Injektion näherungsweise intravasal im Gewebe ausbreitet. Dieser auch als Blood-Pool-Kontrastmittel bezeichneter Indikator wurde als besonders gut geeignet betrachtet, mikrovaskuläre Parameter wie Blutvolumen und Blutperfusion zu bestimmen. Die Skelettmuskulatur wurde als zu untersuchendes Organ gewählt, da sie im Ruhezustand sehr niedrig perfundiert ist und deshalb einerseits in ihr potentiell gezeigt werden kann, dass Gewebeparameterquantifizierungen auch in Organen wie Brust und Muskel trotz eines im Vergleich zu hochperfundierten Organen wie Herz, Gehirn und Niere niedrigen Kontrast-zu-Rausch-Verhältnisses möglich sind. Andererseits können in ihr ebenfalls Messmöglichkeiten für krankhaft niedrig perfundierte Zustände eigentlich höher durchbluteter Organe evaluiert werden. Eine insbesondere hinsichtlich der Evaluation von Methoden zur Blutperfusionsquantifizierung hervorstechende Eigenschaft der Skelettmuskulatur ist ihre hohe Blutflussreserve und somit die Möglichkeit einer signifikanten Steigerung des Blutflusses. Die Blutflussteigerung wurden durch lokale Administration des Vasodilatators Adenosin in die Femoralarterie des untersuchten Schweinehinterlaufes erreicht. Die Kontrastmitteldynamik und die von ihr abgeleiteten Gewebeparameter wurden in dem in sieben Geweberegionen unterteilten gesamten Hinterlauf gemessen. Die Kontrastmitteldynamiken aller Voxel innerhalb jedes dieser sieben Regionen wurden zu einem effektiven Signal gemittelt, um für die Modellanalysen ein ausreichend hohes Kontrast-zu-Rausch-Verhältnis der Gewebekurven zu erhalten. Zur Validierung der Ergebnisse von Studien zur MRT-Messung des interstitiellen Volumens und des Blutvolumens wurden diese mit histologischen Mikroskopiemessungen von Gewebebiopsien verglichen. Es wurde gezeigt, dass die zuverlässigste pharmakokinetische DCE-MRT-Methode zur Messung des interstitiellen Volumens ein Zwei-Kompartiment-Austauschmodell für niedermolekulares Kontrastmittel ist. Dieses Modell setzt einen symmetrischen Austausch des Kontrastmittels zwischen dem jeweils als Kompartiment modellierten intravasalen und interstitiellen Raum über die physikalisch sinnvolle Größe der Kapillarwandpermeabilität voraus. Im Gegensatz zu den in der klinischen Routine üblicherweise verwendeten DCE-MRT-Modellen nach Tofts, die die Permeabilität und die Perfusion physikalisch unklar in einem effektiven Volumentransferparameter zusammenfassen, wurde für das Zwei-Kompartiment-Austauschmodell keine signifikante Abhängigkeit der Messparameter von der DCE-MRT-Datenakquisitionsdauer festgestellt. Das Blutvolumen konnte mit diesem Modell im Mittel ebenfalls wesentlich zuverlässiger bestimmt werden als mit den herkömmlicherweise klinisch verwendeten Modellen. Eine zuverlässigere Methoden, mit wesentlich geringerer Varianz, war jedoch eine einfache Verhältnisbildung der intravasalen Kontrastmitteldynamiken im Gleichgewichtsbereich des untersuchten Gewebes und einer Vollblutkontrastmittelkonzentrationsdynamik. Vergleichbar genau war eine Bolusentfaltungstechnik, ebenfalls auf Grundlage von Intravasalkontrastmitteldaten. Die histologischen und MRT-Ergebnisse deckten sich außerdem gut mit Messresultaten anderer Autoren. Für die Validierung der DCE-MRT-Blutperfusionsmessungen wurde als Goldstandardreferenzmethode mit einer an der Femoralarterie platzierten Dopplerultraschallsonde der gesamte den bildgebungstechnisch analysierten Hinterlaufsgewebebereich versorgende Fluss gemessen. In einer ersten Studie auf alleiniger Grundlage der Intravasalkontrastmitteldaten wurde ein Zwei-Kompartiment-Intravasalkontrastmittelmodell entwickelt, das von der Annahme eines parallel zum Kapillarbett stattfindenden nicht-nutritiven arteriovenösen Flusses ausgeht. Unter Einbezug der Bolusdispersionskorrektur für die arteriellen Eingangsfunktion wurde bei Modellselektion mittels eines statistischen Tests (F-Test) zwischen einem einfachen, ausschließlich das Kapillarbett einbeziehenden Ein-Kompartimentmodell, und dem parallel strukturierten Zwei-Kompartimentmodell gute Übereinstimmungen zwischen den DCE-MRT-Flusserhöhungen und den Sondenflussanstiegen beobachtet. Bei der Auswertung von Modellen zur Gewebeperfusionsquantifizierung für die Dynamik von schnell extravasierenden, niedermolekularen Kontrastmitteln wurden die besten Übereinstimmungen mit den Sondenreferenzflüssen mit einem um ein nicht-nutritives Kompartiment erweitertes Zwei-Kompartiment-Austauschmodell erhalten. Für das zusätzliche, nicht-nutritive Flusskompartiment wurden die Ergebnisse des zuvor beschriebenen Zwei-Kompartiment-Intravasalkontrastmittelmodells verwendet. Es ergaben sich besonders stabile Modellanpassungen mit hervorragender Absolutwertübereinstimmung und guter Korrelation mit den Sondenwerten, wenn die Bolusdispersion vernachlässigt wurde. Die im Vergleich zu kompartimentellen Modellen mathematisch komplizierter strukturierten Parameterverteilungsmodelle (Pfropfenstrommodelle) konnten aufgrund ihrer für den Fall des Skelettmuskelgewebes unnatürlichen Ergebnisse weder die Perfusionsheterogenität noch den niedrig perfundierten Zustand korrekt beschreiben. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass das Zwei-Kompartiment-Austauschmodell und seine um ein nicht-nutritives Kompartiment erweiterte Version für die Anwendung in der klinischen Routine von allen gängigen Modellen für umfassende quantitative DCE-MRT-Messungen am besten geeignet sind. Des Weiteren wurde für komplexe quantitative Kontrastmitteldynamikmodelle die Notwendigkeit der Generierung einer größeren Menge an Modelleingangsinformationen auf Grundlage von intravasalen Kontrastmitteln demonstriert. The aim of this thesis was to establish magnetic resonance imaging (MRI) methods for the generation of quantitative image data for voxel-wise individualized irradiation planning (dose painting). The most common pharmacokinetic models currently used in clinical routine allow the calculation of tissue parameters which are not of well-defined physical relevance. In the studies that make up the present work, the evaluation of physiologically meaningful, quantitative pharmacokinetic models was possible due to the development of powerful MRI scanner hardware units and innovative imaging sequences provided by MRI scanner manufacturers in recent years. By optimizing the settings of a gradient echo sequence, such as k-space sharing (keyhole technique), parallel imaging, and the partial-Fourier technique it became possible to acquire dynamic MRI pulse sequences with high temporal resolution of about 1.5 s. At the same time, these sequence settings allowed a sufficiently high spatial resolution and tissue coverage. Data generated with two types of gadolinium-based MRI contrast agents were used as a basis for pharmacokinetic tissue model analysis: a low-molecular-weight, fast extravasating contrast agent for the determination of extravasation parameters such as interstitial volume and vascular wall permeability, and a contrast agent binding to serum albumin, which during the first minute after injection shows approximately intravascular distribution in biological tissue. This indicator, also referred to as a blood pool contrast agent, was considered to be particularly well suited to determine microvascular parameters such as blood volume and blood perfusion. The skeletal muscle has been chosen as an organ for investigation because it has low perfusion at rest. Therefore, in skeletal muscle, it is potentially possible to demonstrate that tissue parameter quantification is also feasible in low-perfused organs such as breast and muscle despite their low contrast-to-noise ratio compared with highly perfused organs such as heart, brain and kidney. On the other hand, investigations in skeletal muscle can be used to assess the potential for identifying abnormally low perfusion states of normally higher-perfused organs. An outstanding feature of the skeletal muscle, particularly in the evaluation of methods for blood perfusion quantification, is its high blood flow reserve, which allows artificial induction of significantly higher blood flows. Blood flow enhancement was achieved by local administration of the vasodilator adenosine into the femoral artery of the investigated hind leg region of the pig. The contrast agent dynamics and the tissue parameters derived from it were measured in the entire hind leg, which was subdivided into seven tissue regions. The contrast agent dynamics of all voxels within each of these seven regions were averaged to an effective signal to obtain a sufficiently high contrast-to-noise ratio of the tissue curves for model analysis. To validate the results of MRI measurement of interstitial and blood volumes, comparisons with histological microscopy measurements of tissue biopsies were performed. The most reliable pharmacokinetic dynamic contrast-enhanced MRI (DCE-MRI) method for interstitial volume measurement has been shown to be a two-compartment exchange model for low-molecular-weight contrast agent. This purely compartmental model presupposes a symmetrical exchange of the contrast agent between the intravascular and interstitial space via the physically meaningful quantity known as capillary wall permeability. The Toft's DCE-MRI models, commonly used in clinical routine, measure the physically ill-defined effective volume transfer parameter instead of permeability and perfusion. For these kinds of models, a significant dependence of the measurement parameters on data acquisition duration of contrast agent dynamics was identified. In contrast, for the two-compartment exchange model, results were found to be independent of DCE-MRI data acquisition duration. The measured average blood volume was also significantly more reliable with this model than with the models typically used in the clinical setting. However, an even more reliable method, with much lower variance, was a simple calculation of the ratio between intravascular contrast agent dynamics in the region of the examined tissue and arterial whole-blood contrast agent concentration dynamics. A bolus deconvolution technique, also based on intravascular contrast data, showed similar accuracy. The histological and MRI results also showed good agreement with the results reported by other authors. To validate the DCE-MRI blood perfusion measurements, the entire flow of the tissue region analyzed by imaging was measured with the gold standard reference technique of a Doppler ultrasound probe placed on the femoral artery. In a first study, based solely on intravascular contrast agent data, a two-compartment intravascular contrast agent model was developed which assumes nonnutritive arteriovenous blood flow parallel to the capillary bed. When the correction for bolus dispersion of the arterial input function was included, good correspondences between DCE-MRI blood flow increases and those measured with the probe were observed during model selection by means of a statistical test (F-test) for a simple one-compartment model including only the capillary bed and the parallel-structured two-compartment model. In the evaluation of models for tissue perfusion quantification for the dynamics of fast-extravasating low-molecular-weight contrast agents, the best matches with the Doppler probe reference flow were obtained with a two-compartment exchange model extended by a nonnutritive compartment. For the additional nonnutritive flow compartment, the results of the previously described two-compartment intravascular contrast agent model were used. In particular, stable model fits with excellent absolute-value matches and good correlation with Doppler probe flow were obtained when bolus dispersion was neglected. Unlike the compartment model, mathematically sophisticated parameter distribution models yielded unnatural results in skeletal muscle tissue, precluding correct description of both perfusion heterogeneity and the low-perfused state. The results of this work demonstrate that, of all current models for comprehensive and quantitative DCE-MRI measurement, the two-compartment exchange model and its version extended by a nonnutritive compartment are best suited for use in clinical routine. Furthermore, it has been demonstrated that a larger amount of model input information from intravascular contrast agent measurements is needed for complex and quantitative models of contrast agent dynamics.
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Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Physik » Experimentalphysik
Dokument erstellt am:	08.06.2018
Dateien geändert am:	08.06.2018
Datum der Promotion:	09.05.2018