Dokument: Pharmakokinetische Charakterisierung D-enantiomerer Peptide zur Therapie der Alzheimer'schen Demenz
| Titel: | Pharmakokinetische Charakterisierung D-enantiomerer Peptide zur Therapie der Alzheimer'schen Demenz | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=45592 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20180411-095721-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Schartmann, Anna Elena [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Langen, Karl-Josef [Gutachter] Prof. Dr. Bayer, Peter [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Die Alzheimer’sche Demenz ist eine bislang unheilbare, progrediente neurodegenerative Erkrankung, die innerhalb weniger Jahre nach Ausbruch der ersten Symptome zum Tod führt. Sie ist die häufigste Form der Demenz und bis 2050 wird mit weltweit über 100 Millionen Patienten gerechnet. Die beiden pathologischen Hauptmerkmale der Erkrankung sind neurotoxische Proteinablagerungen im Gehirn: extrazelluläre Amyloid β (Aβ) Protein-Ablagerungen und intrazelluläre hyperphosphorylierte Tau Protein-Aggregate.
Ein aktueller therapeutischer Ansatz ist die Entwicklung D-enantiomerer Peptide, die die als besonders toxisch geltenden Aβ-Oligomere spezifisch und direkt eliminieren, um so deren Neurotoxizität zu verringern. Die Leitstruktur dieser Substanzklasse ist das aus 12 D-enantiomeren Aminosäure-Resten bestehende Peptid D3, dessen therapeutische Aktivität bereits in zahlreichen Studien in transgenen Mausmodellen der Alzheimer’schen Demenz bestätigt wurde. Zur D3-Optimierung wurden zahlreiche Derivate entwickelt. Die Tandem-Peptide RD2D3 und D3D3 bestehen beispielsweise aus 24 Aminosäure-Resten und zeigen in vitro hervorragendes Aβ-Oligomer-Eliminierungs-Potenzial, weisen jedoch unvorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften auf. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften der Tandem-Peptide, v.a. im Hinblick auf deren Blut-Hirn-Schranken (BHS)-Gängigkeit, durch N- zu C-terminale Zyklisierung effizienter gestaltet werden. Die Untersuchung verschiedener linearer D3-Derivate (D3, RD2D3, D3D3) und ihrer zyklischen Äquivalente (cD3r, cRD2D3, cD3D3) in Wildtyp-Mäusen zeigte, dass die Zyklischen, bei gleicher Plasma-Konzentration, deutlich höhere Gehirn-Konzentrationen aufwiesen als die Linearen. cRD2D3 wurde als D3-Derivat mit der effizientesten BHS-Gängigkeit selektiert und wies eine hohe proteolytische Stabilität sowie vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften auf. Seine BHS-Durchlässigkeits-Parameter lagen in derselben Größenordnung wie die eines Heptapeptids, das als Positivkontrolle für BHS-Permeabilitäts-Studien in der Literatur beschrieben wird. Exemplarisch wurde für vier D3-Derivate gezeigt, dass die D-Peptid-Konzentrations-Zeit-Verläufe in Gehirn und CSF direkt korrelieren, während die Konzentrationen in Plasma und Gehirn bzw. CSF erst nach ca. 24 h ähnliche Werte annehmen. Bei der Untersuchung von ANK6, eines in vitro optimierten D3-Derivats, das aus anderen Aminosäure-Resten als D3 besteht, und zwei seiner Derivate wurde erneut gezeigt, dass das in vitro Aβ-Oligomer-Eliminierungs-Potenzial für Tandem-Peptide (tANK6) größer ist als für die Einzel-Peptide, wobei das zyklische Derivat (cANK6r) ebenfalls hervorragende in vitro Eigenschaften aufwies. Auch die pharmakokinetischen Eigenschaften waren für die ANK6-Derivate effizienter als für das ANK6, wobei diese, v.a. in den nach oraler Gabe erreichten Plasma- und Gehirn-Konzentrationen, nicht mit denen der direkten D3-Derivate, RD2, cRD2D3 etc. mithalten konnten.Alzheimer’s disease is a still incurable, progressive neurodegenerative disease causing death within a few years after symptom onset. It is the most common form of dementia and in 2050 more than 100 million Alzheimer’s disease patients are expected. The two hallmarks of the disease are neurotoxic protein deposits in the brain: extracellular plaques consisting of amyloid β proteins, and intracellular tangles consisting of hyperphosphorylated Tau proteins. One current therapeutic approach is the development of D-enantiomeric peptides that specifically and directly eliminate the, considered to be most neurotoxic, amyloid β oligomers to reduce their toxicity. The lead compound is named D3 and consists of 12 D-enantiomeric amino acid residues. Its therapeutic activity has already been confirmed in numerous studies in transgenic Alzheimer’s disease mouse models. To optimize D3, several derivatives have been developed. The tandem D-peptides RD2D3 and D3D3 e.g. consist of 24 amino acid residues and show excellent amyloid β oligomer eliminating potential but only have disadvantageous pharmacokinetic characteristics. In this work it could be shown that the tandem D-peptides’ pharmacokinetic characteristics, especially with regard to their ability to permeate the blood-brain barrier (BBB), were enhanced by N- to C-terminal cyclization. Investigation of several linear D3-derivatives (D3, RD2D3, D3D3) and their cyclic equivalents (cD3r, cRD2D3, cD3D3) in wildtype mice showed that the cyclic D-peptides reached remarkably higher brain levels as compared to their linear equivalents, although their plasma levels were similar. cRD2D3 was selected to be the D3-derivative with the most efficient BBB permeability. It revealed high proteolytic stability, and advantageous pharmacokinetic characteristics. Its BBB permeability parameters were in the same order of magnitude as those of a heptapeptide that is described as positive control in literature. It could be shown exemplarily for four D3-derivatives that the D-peptide concentration-time curves in brain and CSF directly correlate while levels in plasma and brain respectively plasma and CSF only have similar values 24 h after administration. Investigation of ANK6, an in vitro optimized D3-derivative consisting of different amino acid residues as compared to D3, and of two of its derivatives once again revealed that the tandem D-peptides’ (tANK6) amyloid β oligomer elimination potential is more efficient than that of the single peptides, whereby the cyclic derivative (cANK6r) also shows excellent in vitro characteristics. The pharmacokinetic characteristics of the ANK6-derivatives were more favorable than those of ANK6. Still, plasma and brain levels, especially after oral administration, were remarkably lower than those of the direct D3-derivatives, e.g. RD2, cRD2D3. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Physikalische Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 11.04.2018 | |||||||
| Dateien geändert am: | 11.04.2018 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 30.01.2018 | |||||||
| Datum der Promotion: | 28.03.2018 |
