Dokument: Kommunikation von Blutgefäßen und hepatischen Zelltypen während der Leberregeneration

Titel:	Kommunikation von Blutgefäßen und hepatischen Zelltypen während der Leberregeneration
Weiterer Titel:	Communication of Blood Vessels and Hepatic Cell Types During Liver Regeneration
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=45373
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190502-105214-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Buschmann, Tobias [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 17,45 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 03.04.2018 / geändert 03.04.2018
Beitragende:	Prof. Dr. Lammert, Eckhard [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Lammert, Eckhard [Gutachter] Prof. Dr. Aberle, Hermann [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die Leber hat eine einzigartige Regenerationsfähigkeit. Nach dem Verlust von Gewebe, zum Beispiel durch einen Unfall, können die verbleibenden Leberzellen (Hepatozyten) durch Proliferation den Verlust innerhalb weniger Tage ausgleichen. Die partielle Hepatektomie (PHx) ist eine weit verbreitete Methode, um Leberregeneration molekular zu untersuchen. Diese Technik findet auch Anwendung an humanen Patienten, um Lebertumore oder Metastasen zu entfernen. Während in den letzten Jahrzehnten viele wichtige Faktoren für die Leberregeneration identifiziert wurden, rückten angiokrine Faktoren in den Mittelpunkt der Forschung. Diese Faktoren spielen allerdings erst spät während des Regenerationprozesses eine Rolle. In dieser Arbeit wurde die Hypothese untersucht, dass nach PHx, bedingt durch die kleinere Organmasse, hämodynamische Veränderungen auftreten und dies eine Rolle bei der Induktion der Leberregeneration spielen kann. Zunächst wurden hämodynamische Veränderungen nach PHx untersucht und später die Folgen dieser auf zellulärer Ebene untersucht. Dazu wurden verschiedene moderne in vivo-, ex vivo- und in vitro-Methoden angewendet. Mit Hilfe von kontrastmittelverstärktem Ultraschall konnte ein höheres Blutvolumen in der Leber nach PHx nachgewiesen werden. Das erhöhte Verhältnis von Blutvolumen zur Organmasse korrelierte mit gedehnten Blutgefäßen und dadurch gestreckten Endothelzellen. Die hämodynamischen Veränderungen nach PHx resultierten in mechanischen Kräften, die dazu führten das wichtige Faktoren für die Leberregeneration stärker exprimiert wurden. Sowohl der Makrophagen-Migrations-Inhibitions-Faktor (MIF) wie auch das intrazelluläre Adhesionsmolekül-1 (ICAM-1) wurden durch erhöhte mechanische Kräfte hochreguliert. Dies konnte sowohl in vivo, in vitro und ex vivo gezeigt werden. Des Weiteren wurde gezeigt, dass ICAM-1 durch MIF sowohl in vivo wie auch in vitro reguliert wird. ICAM-1 wurde in früheren Arbeiten bereits als wichtiger Faktor für die Leberregeneration identifiziert. Durch die Verwendung von genetisch veränderten Mäusen konnte ein relevanter Beitrag von β1 Integrin für die Hochregulierung von MIF als auch für die Leberregeneration festgestellt werden. β1 Integrin wird dabei für die Weiterleitung der mechanischen Kräfte benötigt. Letztendlich konnte MIF als neuer wichtiger Faktor für die Leberregeneration, durch die Verwendung von MIF Knockout Mäusen, identifiziert werden. Durch die Ergebnisse konnten zum ersten Mal mechanische Kräfte bedingt durch hämodynamische Veränderungen mit der Leberregeneration in Verbindung gebracht und die molekularen Hintergründe teilweise aufgedeckt werden. The liver has a unique capability to regenerate after tissue loss. Partial hepatectomy (PHx) is a common technique to study liver regeneration. This technique is also used in human patients to remove hepatic tumors or metastases. Many important factors for liver regeneration were discovered in the last decades, and here angiocrine factors moved in the focus of research. Notably, these factors play a role in the late regenerative process. In this thesis the hypothesis was examined, that due to the reduced organ mass after PHx, hemodynamic changes may occur and that this would play a role in induction of liver regeneration. At first, hemodynamic changes were examined after PHx, and the molecular effects of these changes were examined on a cellular level using several state-of-the-art in vivo, ex vivo and in vitro methods. Using contrast enhanced ultrasound, a higher blood volume in the liver could be observed after PHx. This increased blood-to-liver ratio correlates with dilated blood vessels and therefore stretched endothelial cells. The hemodynamic changes after PHx resulted in mechanical forces, which triggered higher expression for important factors for liver regeneration. Both macrophage migration inhibitory factor (MIF) and intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) were upregulated by elevated mechanical forces. This effect could be demonstrated in vivo, in vitro and ex vivo experiments. Moreover, it was shown that ICAM-1 could be regulated by MIF in vivo and in vitro. ICAM-1 was already described as an important factor for liver regeneration in previous reports. Using genetically modified mice, a relevant contribution of β1 integrin for the upregulation of MIF and for liver regeneration could be observed. Thereby, β1 integrin is crucial for the transduction of the mechanical forces. Finally, MIF knockout mice were used to identify MIF as a new important factor for liver regeneration. In sum, mechanical forces induced by hemodynamic changes could be linked to liver regeneration and molecular insights into this process were gained.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Zoophysiologie
Dokument erstellt am:	02.05.2019
Dateien geändert am:	02.05.2019
Promotionsantrag am:	26.02.2014
Datum der Promotion:	27.03.2017