Dokument: Genomische Veränderungen des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas: Eine Microarray-basierte Analyse von 18 Primärtumoren und deren autologer Metastasen.
| Titel: | Genomische Veränderungen des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas: Eine Microarray-basierte Analyse von 18 Primärtumoren und deren autologer Metastasen. | |||||||
| Weiterer Titel: | Genomic alterations in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Array comparative genomic hybridization of 18 primary tumors and their autologous metastases. | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=44997 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20180226-090455-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Rausch, Valentin [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof.Dr. Stoecklein, Nikolas [Gutachter] Univ.-Prof. Dr. med. Irene Esposito [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Genetik, Pankreaskarzinom | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Das Pankreaskarzinom ist heute die vierthäufigste Krebstodesursache in Deutschland. Aufgrund der konstanten Mortalität und steigender Inzidenz der Erkrankung ist davon auszugehen, dass dieser Tumor weiter an Bedeutung zunimmt.
Trotz moderner Chemotherapie konnten bisher die Überlebensraten nicht verbessert werden. Hohe Raten bereits bei Erstdiagnose metastasierter Tumore und häufige Rezidive sind klinische Hinweise auf die hohe Invasivität dieses Tumors, die für die schlechten Überlebensraten verantwortlich gemacht werden. Der vorliegenden Arbeit liegt die Hypothese zugrunde, dass Primärtumoren und Metastasen distinkte und unterschiedliche genetische Veränderungen tragen. Solche Veränderungen innerhalb eines Falles sind ein Hinweis für vermehrte intratumorale Heterogenität. Mit intratumoraler Heterogenität sind unterschiedliche genetische Veränderungen innerhalb eines Tumors gemeint. Dies wird durch genetische Instabilität verursacht. Vermehrte genetische Instabilität eines Tumors wiederum ist mit vermehrter Resistenz gegenüber Chemotherapeutika assoziiert und geht mit einer schlechteren Prognose des Karzinoms einher. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mithilfe der Array-CGH unterschiedliche Aberrationen von Primärtumoren und Metastasen des Pankreaskarzinoms nachzuweisen. Hierdurch sollte einerseits der Grad der intratumoralen Heterogenität bestimmt und andererseits Aberrationen gefunden werden, die in Metastasen angereichert sind und somit Hinweise auf Metastasen-relevante Signalwege liefern. In dieser Untersuchung wurden 18 duktale Adenokarzinome des Pankreas, 39 korrespondierende Lymphknoten- und 5 Fernmetastasen nach chirurgischer Resektion, die in kurativer Absicht erfolgte, untersucht. Aus Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten Tumorproben erfolgte dann, nach manueller Mikrodissektion, die DNA-Extraktion und Analyse mit aCGH-8x60k Mikroarrays. Die Metastasen des Pankreaskarzinoms zeigten mehr Alterationen als der Primärtumor mit der höchsten Anzahl genetisch numerischer Aberrationen in den Fernmetastasen (OM: Median=42, LNM: Median=23, PT: Median=17). Im Vergleich der Aberrationsprofile zeigte sich eine Anreicherung amplifizierter genetisch numerischer Aberrationen in Lymphknotenmetastasen auf den Chromosomenbereichen 8q11.23-q24.3, 12q14.1, 17p12.1, 21q22.12 und eine Anreicherung deletierter Bereiche auf 3p21.31, 4p14, 8p23.3-p11.21, 17p12-11.2. Gene auf diesen iv hinzugewonnenen Arealen steuern Signalwege, die für die Regulation des Zellzyklus, Apoptose oder Angiogenese entscheidend sind. Unter anderem ist hiervon auch der Wnt-Signalweg betroffen, der für die Regulation des Zellzyklus und den Prozess der Metastasierung eine essentielle Rolle spielt. Neben diesen Anreicherungen konnten Beispiele für eine hohe intratumorale Heterogenität zwischen Primärtumor und korrespondieren Metastasen gefunden werden. Hierdurch werden Hinweise anderer Studien bestätigt, die eine frühe Metastasierung und weitestgehend unabhängige Entwicklung der Metastasen nahelegen.Today, pancreatic cancer is the 4th most common cause of cancer-related death in Germany. Due to the rising incidence and constant mortality, it has to be assumed that this cancer will become increasingly relevant in the future. Despite novel chemotherapy, survival rates did not improve in the last decades. High rates of tumors that have already spread when first diagnosed and high rates of recurring disease hint to the invasiveness of this tumor resulting in poor survival rates. The hypothesis of the presented study is that primary tumors and metastases bear different and distinct genetic changes. Those changes indicate intratumoral heterogeneity. Intratumoral heterogeneity means different genetic alterations within a specific tumor. This is caused by genetic instability. Higher degrees of genetic instability are associated with higher rates of resistance to chemotherapy which again is associated with worse survival outcomes in cancer. The goal of the presented study was to investigate genetic alterations in primary tumors and their autologous metastases with use of array-comparative genomic hybridization. It was intended to find the degree of intratumoral heterogeneity and specific alterations enriched in metastases. Moreover, enriched alterations could hint to altered, cancer-related pathways relevant for tumor metastasis. In this study, 18 pancreatic ductal adenocarcinomas, including 39 lymph node and 5 distant metastases after surgical resection in curative intent were investigated. DNA was extracted from formaline-fixated, paraffin-embedded tumor specimens after manual microdissection. Then, analysis was performed with use of array-based comparative genomic hybridization (Agilent 8x60k Mikroarrays). Metastases acquire a higher frequency of CNAs with the highest in distant metastasis (OM: median=42, LNM: median=23, PT: median=17). In LNM, gains were prevalent on chromosome bands 8q11.23-q24.3, 12q14.1, 17p12.1, 21q22.12, and losses on 3p21.31, 4p14, 8p23.3- p11.21,17p12-11.2. Genes on amplified regions are involved in important cancer-related pathways, essential for the regulation of the cell-cycle, apoptosis or angiogenesis. Among others, Wnt-signaling, a key regulator in metastasization is affected by these alterations. Besides these specific alterations enriched in metastases, a high degree of intratumoral heterogeneity between primary tumors and their autologous metastases could be shown. These findings support findings of other studies that propose an early metastasization and independent progression of tumor metastases. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 26.02.2018 | |||||||
| Dateien geändert am: | 26.02.2018 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 04.07.2017 | |||||||
| Datum der Promotion: | 22.02.2018 |
