Dokument: Beeinträchtigung des Insulinsignalwegs bei Lipid-induzierter Insulinresistenz
| Titel: | Beeinträchtigung des Insulinsignalwegs bei Lipid-induzierter Insulinresistenz | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=44977 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20180314-110437-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Brockmann, Katharina [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Roden, Michael [Gutachter] Univ.- Prof. Dr. med. Guthoff, Rainer [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Insulinresistenz, DAG, PKC | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibung: | Insulinresistenz ist der wesentliche Risikofaktor für kardiovaskuläre Mortalität bei Adipositas und Typ-2 Diabetes (T2DM). Die zellulären Mechanismen der Insulinresistenz und insbesondere die Rolle der erhöhten Lipidmetabolite im Skelettmuskel sind noch nicht gänzlich geklärt. Wir testeten die Hypothese, dass (i) Lipidinfusion bei gesunden Probanden durch myozelluläre Diacylglycerole (DAG) vermittelte Aktivierung von Proteinkinase C (PKC) den Insulinsignalweg hemmen und (ii) dieser Mechanismus auch bei insulinresistenten Adipösen und Patienten mit T2DM aktiviert ist, während (iii) intramyozelluläre Triglyzeride (IMCL) eine untergeordnete Rolle spielen. Untersucht wurden 36 gesunde Probanden (CON) mit akuter Lipid- induzierter Insulinresistenz und 10 adipöse Patienten mit T2DM sowie 10 junge, glukosetolerante Probanden von gleichem Body-Mass-Index (BMI) (OBE). Wir bestimmten myozelluläre Lipidmetabolite (DAG, Ceramide, Acylcarnitine, IMCL), Lipidperoxide als Maß für oxidativen Stress im Plasma sowie die Insulinsensitivität in allen drei Gruppen. In CON untersuchten wir den Effekt einer Lipidinfusion auf den Insulinsignalweg, in OBE und T2DM untersuchten wir die Hemmung des Insulinsignalweges in Skelettmuskelbiopsien vor und während hyperinsulinämisch-euglykämischer Clamps. In 10 CON, 10 OBE sowie 10 T2DM bestimmten wir IMCL des Wadenmuskels mittels in vivo Protonen-Magnetresonanzspektroskopie. T2DM hatten den höchsten IMCL-Gehalt, verglichen mit CON und OBE, deren IMCL sich nicht unterschieden. Erhöhte Konzentrationen von DAG und Aktivierung der PKCθ-Isoform sind sowohl mit der Hemmung des Insulinsignalweges bei Lipidinfusion in CON als auch mit chronischer Insulinresistenz in OBE und T2DM assoziiert. DAG mit C18:0, C18:1 oder C18:2 und zusätzlich C16:0 und C20:4 Acylresten korrelierten in CON mit der Hemmung des proximalen Insulinsignalwegs über PKCθ-vermittelte Serin-Phosphorylierung des Insulinrezeptorsubstrates (IRS). Auch bei T2DM zeigte sich eine Hemmung der Tyrosin-Phosphorylierung des IRS. Während Ceramide, Acylcarnitine und Adipozytokine nicht mit Insulinresistenz assoziiert waren, waren Lipidperoxide bei T2DM erhöht. IMCL sind nur bei manifestem T2DM mit chronischer Insulinresistenz, Adipositas und oxidativem Stress assoziiert, während DAG auch bei OBE und akuter Insulinresistenz in CON assoziiert sind. In Zusammfassung, scheinen IMCL die chronische Steigerung des intramyozellulären Lipidpools anzuzeigen. Außerdem könnte DAG-assoziierte PKCθ Aktivierung einen neuen therapeutischen Angriffspunkt zur Therapie der muskulären Insulinresistenz darstellen. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 14.03.2018 | |||||||
| Dateien geändert am: | 14.03.2018 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 09.03.2017 | |||||||
| Datum der Promotion: | 20.02.2018 |
