Dokument: Biochemical Bases of Memory Disorders in Mouse and Rat Models

Titel:	Biochemical Bases of Memory Disorders in Mouse and Rat Models
Weiterer Titel:	Biochemical Bases of Memory Disorders in Mouse and Rat Models
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=44863
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20180222-102329-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. rer. nat. Abdel-Hafiz, Laila [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,50 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 22.02.2018 / geändert 22.02.2018
Beitragende:	PD Dr. de Souza Silva, Maria Angelica [Gutachter] Prof. Dr. Pietrowsky, Reinhard [Gutachter]
Stichwörter:	neuroscience
Dewey Dezimal-Klassifikation:	100 Philosophie und Psychologie » 150 Psychologie
Beschreibungen:	Die Klärung der biochemischen Grundlagen lern- und gedächtnisassoziierter Prozesse stellt eine entscheidende Voraussetzung für ein genaueres Verständnis dabei beteiligter Mechanismen im Zusammenhang mit neuronaler und Verhaltensplastizität unter sowohl physiologischen, als insbesondere auch pathologischen Konditionen dar. Dieses wiederum ist Voraussetzung für die Entwicklung neuartiger therapeutischer Ansätze. Die vorliegende Arbeit bedient sich dabei eines kombinierten Ansatzes aus pharmakologischen und genetischen Ansätze um biochemische Grundlagen von lern- und gedächtnisassoziierten Prozessen näher zu betrachten. In einer ersten Reihe von Experimenten haben wir die Rolle von Amyloid-Beta-Dimer (Aβ) in Lern- und Gedächtnisprozessen, sowie auch Aufmerksamkeits- und emotionalen Funktionen betrachtet. Aβ-Oligomere werden als entscheidender pathogener Faktor in der Alzheimer'schen Krankheit betrachtet, die der pathologische Formierung von Aβ Peptiden voraus gehen. Wir untersuchten dabei den Einfluss von löslichen Aβ-Dimeren auf Verhaltensparameter in Wildtypen und transgenen Mäusen, die eine Aβ-S8C Mutation expremieren. In diesem Modell führte die Aβ-S8C Mutation zu einem Aufkommen löslicher synaptotoxischer Aβ Dimere (tgDimer). Es wurden dabei keine Formierungen von Monomeren beobachtet. Aβ-S8C Mutanten zeigten keine Aβ Plague Formierungen, Astrogliose oder inflammatorische Prozesse im Nervengewebe. Das Verhalten der Tiere wurde im Alter von sieben und zwölf Monaten mittels einer Testbatterie erfasst, die die Erhebung emotionsassoziierter Verhaltensweisen, sowie auch Lern- und Gedächtnisprozesse umfasste. Ferner wurde auch die Beteiligung der Hypothalamus-Nebennierenrinde-Achse über die Messung des Kortikosteron-Spiegels im Blut nach mechanischer Fixierung erhoben. In zusätzlichen Untersuchungen wurden post-mortem auch die intracerebralen Spiegel monoaminerger und acetylcholinerger Neurotransmitter und deren Metabolite mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie erhoben (HPLC). Die Ergebnisse dieser Studie deuten auf eine Beteiligung von Aβ-Dimeren hinsichtlich Einschränkungen von emotionalen, aufmerksamkeitsbezogenen, gedächtnisassoziierten, sowie auch motorischen Funktionen und dem Verstärkungslernen hin. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass die Formierung von Aβ-Dimeren sich ungünstig auf die neurochemische Homöostase auswirkt. So wurde eine Reduktion des Stoffwechsels von Serotonin im ventralen Striatum, der Amygdala und dem Hippocampus beobachtet. Desweiteren wurde auch ein altersassoziierter Rückgang der Konzentration an Acetylcholin und Dopamin im Hippocampus von Aβ Dimere expremierenden Mäusen beobachtet. Es wird angenommen, dass Neurosteroide eine wichtige Rolle in der Steuerung von Verhalten spielen. In einer zweiten Reihe von Experimenten haben wir die Effekte intranasaler Applikation (IN) des endogenen Neurosteroids Pregnenolon (PREG) auf kognitive und emotionale Funktionen in Ratten untersucht. IN-PREG wirkte sich dabei nicht auf zielgerichtetes Verhalten im Morris water-maze (MWM) aus. Ein promnestischer Effekt konnte allerdings mit bjekt explorationsaufgaben beobachtet werden. Dabei zeigte sich, dass die Langzeitgedächtnisbildung nach einem 48 stündigem Intervall positiv beeinflusst werden konnte. Dies betraf sowohl die Objekterkennung, als auch Informationen über die räumliche Position. Ferner wurde beobachtet, dass IN-PREG die Widerständigkeit gegenüber Extinktion im MWM über wiederholte Durchgänge der nicht-Verstärkung erhöht. IN-PREG-behandelte Tire verbrachten mehr Zeit mit der Suche in dem Quadranten, in dem sich vormals die Plattform befunden. Dies mag entweder auf eine höhere Widerständigkeit gegenüber Extinktionsdurchgängen. hinweisen, auf eine bessere Gedächtnisleistung oder aber auf beides. Desweiteren konnten positive Effekte auf die Gedächtnisbildung gegenüber systemischer anticholinerger Behandlung (Scopolamin) beobachet werden. Es wurden keine anxiogenen oder anxiolytischen Effekte von IN-PREG im elevated plus maze festgestellt. Unsere Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Behandlung mit IN PREG Lern- und Gedächtnisprozesse in Ratten beeinflussen kann. Es ist dabei hervorzuheben, dass die intranasale Verabreichung mögliche Nebenwirkungen einer systemischen Behandlung zu umgehen vermag. Folglich bietet die Erweiterung um eine IN-PREG Verabreichung ein Potential in der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, die mit Beeinträchtigungen in Lern- und Gedächtnisprozessen einher gehen. The determination of the biochemical basis for memory and learning is important for understanding the mechanisms that underlie neuronal and behavioral plasticity in health and disease conditions and to explore novel therapeutic strategies. The present work uses a mixed approach, combining pharmacological and genetic tools to investigate biochemical processes possibly involved in learning and memory. In the first set of experiments we focused on the role of amyloid beta (Aβ) dimer on learning and memory, attention and emotional processes. Aβ oligomers have been implicated as a key pathogenic factor in Alzheimer’s disease, preceding the pathogenic Aβ soluble peptide aggregation. We investigated the impact of soluble Aβ dimer on behavior in wild-type and transgenic mice that express an Aβ-S8C mutation. In mice the Aβ-S8C mutation resulted in the generation of soluble synaptotoxic Aβ dimers (tgDimer). Interestingly, no significant monomer formation was observed. Aβ-S8C mutants showed no Aβ plaque formation, astrogliosis, and neuroinflammation. Animals were tested at the age of 7 and 12 months in a behavioral test battery that included the assessment of emotional behaviors as well as learning and memory formation. Also, hypothalamus-pituitary axis involvement was assessed by determining blood corticosterone levels after restraint stress. Additional tgDimer mutant and wild-type mice were used to determine post-mortem brain monoamine and acetylcholine neurotransmitters and metabolite concentrations via high-performance liquid chromatography (HPLC). Findings from this study pointed to an Aβ dimer involvement in deficits related to emotion, attention, memory processes as well as motor- and reward-related learning. Additionally, Aβ dimer formation disturbed neurochemical homeostasis, by slowing serotonin turnover rate in the ventral striatum, amygdala and hippocampus. Furthermore, age-related reductions of acetylcholine and dopamine levels were observed in the hippocampus of mice expressing Aβ dimers. It has been hypothesized that neurosteroids play a role in the organization of behavior. In the second set of experiments we examined cognitive and emotional effects of intranasal (IN) applications of the endogenous neurosteroid pregnenolone (PREG) in rats. IN-PREG did not alter goal-oriented performance in the Morris water-maze (MWM). However, a promnestic effect was found in spontaneous object exploration tasks. Here, long-term memory, tested 48h after the sample trial, was facilitated in both novel object and object-location preference tests. Also, IN-PREG increased the resistance to behavioral extinction in the MWM during multiple non-reinforced extinction trials. IN-PREG treated animals spent more time searching in the former platform quadrant and crossed the former platform location more often than controls, reflecting either a higher resistance to extinction, a superior memory for the former location of the escape platform, or both. Also, IN-PREG treated animals reversed the amnestic effect of systemic anticholinergic scopolamine administration. Neither anxiolytic nor anxiogenic behavior was exhibited by IN-PREG treated rats, as compared to controls, in the elevated plus-maze task. Our findings suggest that IN-PREG can modulate learning and memory processes in rats. Importantly, the nasal route of administration may circumvent the adverse systemic effects of PREG. Hence, IN-PREG, in addition to conventional medication, holds a potential for the management and possible treatment of neurodegenerative health conditions that affect learning performance and memory processes.
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Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Psychologie » Physiologische Psychologie
Dokument erstellt am:	22.02.2018
Dateien geändert am:	22.02.2018