Dokument: The identification and characterization of genetic variants in human hepatobiliary transporters

Titel:	The identification and characterization of genetic variants in human hepatobiliary transporters
Weiterer Titel:	Die Identifizierung und Charakterisierung genetischer Varianten in humanen hepatobiliären Transportern
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=44419
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20171218-091156-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dröge, Carola [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 79,72 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 13.12.2017 / geändert 13.12.2017
Beitragende:	Prof. Dr. med. Kubitz, Ralf [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Schmitt, Lutz [Gutachter] Prof. Dr. Stieger, Bruno [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik
Beschreibungen:	The human liver is the main metabolic organ with a wide range of important functions such as bile secretion, metabolism, glycogen storage, detoxification, and endocrine function. A number of membrane proteins including members of the family of adenosine triphosphate binding cassette (ABC) transporters possess an outstanding importance in the secretory function of the liver. ABC transporters like the bile salt export pump (BSEP) and multidrug resistance protein 3 (MDR3) and the P-type ATPase familial intrahepatic cholestasis 1 (FIC1) are located in the canalicular membrane of hepatocytes and are essential for bile formation. Genetic variants in FIC1, BSEP, and MDR3 can result in an impaired bile salt homeostasis and therefore lead to cholestatic liver diseases of varying severity. The spectrum of these cholestatic diseases comprises severe forms affecting mostly children in the first years of life, the group of progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) type 1 to 3. The benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC) type 1 and 2, the intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) as well as the low phospholipid-associated cholelithiasis (LPAC) represent less severe forms of cholestatic liver diseases with a later onset compared to PFIC. Not only rare disease causing mutations but also common single nucleotide polymorphisms (SNPs) as well as synonymous variants not affecting the amino acid sequence can predispose to a cholestatic phenotype and affect the clinical course of liver diseases. More than 600 genetic variants in FIC1, BSEP, and MDR3 are already known, nevertheless, only a few are characterized on a molecular level. A detailed knowledge of the genetic variants is important for a better assessment of disease process and especially for treatment decisions. Nowadays, a number of bioinformatics tools exist to predict the impact of genetic variants. Another method is the analysis of specific variants via in vitro models like cell-culture-based assays. Furthermore, the evaluation of the patient’s liver tissue gives detailed insights concerning the effects of the genetic variants. This work gives an overview of hepatic bile formation and the disease spectrum of cholestatic liver diseases, which can result from dysfunction in hepatobiliary transport systems. Genetic variants were identified from patients suffering from cholestasis and characterized on a molecular level using not only in vitro systems but also investigating the patient’s liver tissue. Die humane Leber ist das Hauptstoffwechselorgan mit zahlreichen wichtigen Aufgaben wie Gallesekretion, Stoffwechsel, Glykogenspeicher, Entgiftung sowie endokriner Funktion. Eine Vielzahl von Membranproteinen, einschließlich Mitglieder der ATP-bindenden Kassette Transporter (ABC Transporter), besitzen eine herausragende Bedeutung für die sekretorische Funktion der Leber. ABC Transporter wie die Gallensalzexportpumpe BSEP und der Multidrogentransporter MDR3 oder auch die ATPase FIC1 sind in der kanalikulären Membran der Hepatozyten lokalisiert und unerlässlich für die Gallebildung. Genetische Varianten in FIC1, BSEP und MDR3 können zu einer gestörten Gallensalzhomöostase und somit zu verschiedenen cholestatischen Lebererkrankungen führen. Das Spektrum der cholestatischen Erkrankungen umfasst eine schwerwiegende Form wie die progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC) Typ 1 bis 3. Betroffen sind weitestgehend Kinder in den ersten Lebensjahren. Verglichen dazu sind die benigne rekurrente intrahepatische Cholestase (BRIC) Typ 1 und 2, die intrahepatische Schwangerschaftscholestase (ICP), sowie die mit niedrigen Phospholipid-Galle-Spiegeln assoziierte Cholelithiasis (LPAC) spätmanifeste Erkrankungen mit einem meist milderen Verlauf. Nicht nur seltene krankheitsassoziierte Mutationen sondern auch häufige Nukleotidpolymorphismen (SNPs) oder synonyme Varianten ohne direkten Einfluss auf die Aminosäuresequenz können für eine Cholestase prädisponieren und den klinischen Verlauf von Lebererkrankungen beeinflussen. Bisher sind über 600 genetische Varianten in FIC1, BSEP und MDR3 bekannt, nur wenige sind jedoch auf molekularer Ebene charakterisiert. Detaillierte Kenntnis der Varianten ist hilfreich, um den Krankheitsverlauf und auch die Behandlungsmöglichkeiten besser einschätzen zu können. Es existiert eine Vielzahl bioinformatischer Instrumente, um den Einfluss genetischer Varianten vorherzusagen. Eine weitere Möglichkeit ist die Analyse spezifischer Varianten mit Hilfe von in vitro Systemen wie zellkulturbasierten Assays. Des Weiteren gibt die Analyse des Lebergewebes der Patienten Aufschluss über die Auswirkungen der genetischen Varianten. Die vorliegende Arbeit gibt einen Überblick über die hepatische Gallebildung und das Spektrum der cholestatischen Lebererkrankungen, die auf Funktionsstörungen in hepatobiliären Transportsystemen basieren. Bei Patienten mit cholestatischen Phänotypen wurden genetische Varianten identifiziert und auf molekularer Ebene charakterisiert. Dabei wurden nicht nur in vitro Systeme genutzt sondern auch das Lebergewebe betroffener Patienten analysiert.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	18.12.2017
Dateien geändert am:	18.12.2017
Promotionsantrag am:	19.10.2016
Datum der Promotion:	15.12.2016