Dokument: Untersuchung des Einflusses des Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitors Dapagliflozin auf die Atherogenese im Mausmodell der diätinduzierten Insulinresistenz

Titel:	Untersuchung des Einflusses des Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitors Dapagliflozin auf die Atherogenese im Mausmodell der diätinduzierten Insulinresistenz
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=44386
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20171208-142307-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kohlmorgen, Christina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 13,60 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 08.12.2017 / geändert 08.12.2017
Beitragende:	Prof. Dr. Fischer, Jens Walter [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Dapagliflozin gehört zur Substanzklasse der Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren und ist zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 zugelassen. Dapagliflozin senkt die Glukosekonzentration im Blut, indem es die Ausscheidung der Glukose über die Nieren bewirkt. Neben der Senkung der Blutglukose spielt das kardiovaskuläre Sicherheitsprofil von antidiabetischen Substanzen eine wichtige Rolle, da Diabetes mellitus selbst einen Risikofaktor für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse darstellt. So geht das gesteigerte kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit Diabetes mellitus mit erhöhter Thrombinaktivität und Thrombozytenaktivierung einher. In einem Mausmodell, welches durch Hyperglykämie, Insulinresistenz und akzelerierte Atherosklerose gekennzeichnet ist, wurden die Effekte von Dapagliflozin auf verschiedene kardiovaskuläre Risikofaktoren untersucht. Die Blutzuckersenkung war durch die Gabe von Dapagliflozin eher moderat verglichen mit Effekten aus anderen Studien. Dennoch zeigte sich eine deutlich verminderte Entwicklung atherosklerotischer Läsionen mit verringerter Infiltration von Immunzellen nach Behandlung mit Dapagliflozin, während keine Einflüsse von Dapagliflozin auf zirkulierende Immunzellen oder Zytokine zu beobachten waren. Die Behandlung mit Dapagliflozin resultierte in einem verringerten endogenen Thrombinpotential und einer geringeren CD62P Expression der Thrombozyten, welche auf eine reduzierte Aktivität der Thrombozyten hinweist. Zusätzlich konnten direkte Effekte von Dapagliflozin auf die CD62P Expression der murinen Thrombozyten nach ex vivo Inkubation bestätigt werden. Parallel konnten eine veränderte Genexpression HDL-Cholesterin-Metabolismus-assoziierter Gene in der Leber sowie erhöhte Plasmakonzentrationen von HDL-Cholesterin im Blut beobachtet werden. Zusätzlich wurde eine direkte Hemmung der Thrombinaktivität durch HDL ex vivo gezeigt Zusammenfassend zeigt die hier vorliegende Arbeit einen neuen Mechanismus von Dapagliflozin, welcher letztlich zur Atheroprotektion beiträgt. Mechanistisch kommt es nach Einnahme von Dapagliflozin zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von HDL Cholesterin. In dessen Folge wird die Aktivität von Thrombin gehemmt und der Aktivierungsstatus der Thrombozyten reduziert. Dieses wird durch direkte hemmende Effekte von Dapagliflozin auf die Thrombozytenaktivierung unterstützt. Durch die verringerte Anzahl aktivierter Thrombozyten kommt es zu einer verminderten Adhäsion von Entzündungszellen am Gefäßendothel und nachfolgend zu einer reduzierten Infiltration in die Gefäßwand. Dieser Vorgang führt letztlich zu einer Verminderung der Atherogenese. Dapagliflozin, a novel antidiabetic compound, belongs to the group of sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and is used for therapy of diabetes mellitus type 2. By increasing urinary glucose secretion in the kidney dapagliflozin decreases blood glucose concentration. In addition to blood glucose control there is a clinical need for cardiovascular safety of antidiabetic drugs since diabetes mellitus itself is an important risk factor for cardiovascular events. Increased cardiovascular risk in diabetes mellitus accompanies with elevated activity of thrombin and platelet activation. Effects of dapagliflozin on cardiovascular risk factors were investigated in a mouse model of obesity, insulin resistance and accelerated atherosclerosis. Compared to other animal studies dapaglifozin moderately improves glucose tolerance Treatment with dapagliflozin inhibited development of atherosclerotic lesions with decreased infiltration of immune cells into the lesions, while dapagliflozin did not influence amount of circulating immune cells or cytokines. Administration of dapagliflozin leads to decreased endogenous thrombin potential and reduced platelet CD62P expression which indicates decreased platelet activation. Furthermore dapagliflozin directly influences platelet CD62P expression after ex vivo incubation of murine blood. Dapagliflozin increases gene expression of HDL-cholesterol-metabolism-associated genes in the liver. Additionally increased plasma levels of high density lipoprotein cholesterol were observed in dapagliflozin-treated animals while no differences in total cholesterol and very low density lipoprotein/low density lipoprotein cholesterol could be detected. Dapagliflozin mediated increases in HDL-cholesterol could possibly contribute to decreased thrombin generation, since there was a direct inhibition of thrombin generation in human plasma by incubation with HDL. Mechanistically increased HDL-cholesterol plasma levels after treatment with dapagliflozin subsequently lead to decreased thrombin generation and reduced platelet activation. In parallel dapagliflozin directly decreases platelet activation. Leukocyte binding to the endothelium is diminished by decreased amount of activated platelets therefore monocyte/macrophage recruitment into atherosclerotic lesions is reduced. This mechanism in the end ameliorates atherogenesis and –progression.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Dokument erstellt am:	08.12.2017
Dateien geändert am:	08.12.2017
Promotionsantrag am:	11.09.2017
Datum der Promotion:	23.11.2017