Dokument: Analysis of molecular crosstalk mechanisms between adipose tissue, skeletal muscle and the vascular wall
| Titel: | Analysis of molecular crosstalk mechanisms between adipose tissue, skeletal muscle and the vascular wall | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=44207 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20180423-111039-1 | |||||||
| Kollektion: | Publikationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dr. Sell, Henrike [Autor] | |||||||
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| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibung: | Adipositas bedingt ein erhöhtes Risiko einen Typ 2 Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen zu entwickeln. Dieser Zusammenhang hat die Erforschung möglicher zirkulierender Proteine angestoßen, die eine Verbindung zwischen einer vermehrten Fettspeicherung, einer subklinischen chronischen Entzündung im vergrößerten Fettgewebe und Stoffwechselstörungen wie Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes sowie kardiovaskuläre Erkrankungen darstellen können. Das Ziel dieser Arbeiten war es, molekulare Mechanismen aufzuzeigen, wie freigesetzte Proteine aus dem vergrößerten Fettgewebe, sogenannte Adipokine, bei Adipositas den Skelettmuskel und die Gefäßwand negativ beeinflussen. Dabei wurden speziell die neuen Adipokine Chemerin, Heat shock protein 60 (Hsp60) und Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) untersucht. Ein weiteres Ziel der Arbeiten war die zirkulierenden Konzentrationen dieser Adipokine bei Adipositas und Adipositas-assoziierten Erkrankungen in humanen Serumproben sowie die Freisetzung dieser Adipokine aus dem vergrößerten Fettgewebe in vivo und ex vivo zu untersuchen.
Adipozyten-konditionierte Medien (CM), die alle von Fettzellen freigesetzten Adipokine enthalten, erzeugen muskuläre Insulinresistenz. Desweiteren bewirkt CM in diesen insulinresistenten Skelettmuskelzellen erhöhten oxidativer Stress, vermehrte Einlagerung von intrazellulären Lipiden, verminderte Expression von myogenen Markerproteinen und eine veränderte Freisetzung von zirkulierenden Proteinen, sogenannten Myokinen. Diese Befunde gleichen jenen aus humanen Skelettmuskelbiopsien von insulinresistenten Patienten. Gewichtsabnahme oder körperliche Betätigung der Patienten können zu einer Verbesserung der Insulinsensitivität des Muskels, einer Reduktion der oxidativen Stressantwort und einer Verminderung der Speicherung von intramuskulären Lipiden führen. Ähnliche Effekte sind auch in vitro durch Entzug des CM zu sehen, wobei die verminderte Expression von myogene Markern und die veränderte Freisetzung von Myokinen teilweise nicht reversibel sind. Einzelne Adipokine wie Chemerin und Hsp60 sind alleine in der Lage Insulinresistenz in Skelettmuskelzellen zu erzeugen, wobei die Aktivierung inflammatorischer Signalwege eine entscheidende Rolle spielen. Chemerin und Hsp60 sind im Serum von adipösen Patienten erhöht und können auch im Fettgewebe eine Entzündung unterhalten. Dem neuentdeckten Adipokin DPP4 kommt eine besondere Bedeutung zu, da schon länger DPP4 Inhibitoren erfolgreich in der Diabetestherapie eingesetzt werden. Serumkonzentrationen von DPP4 sind bei adipösen und insulin-resistenten Patienten sowie bei Patienten mit Metabolischem Syndrom erhöht. Außerdem wird DPP4 im subkutanen und viszeralen Fettgewebe von adipösen und insulin-resistenten Probanden verstärkt exprimiert. Parallel dazu wird DPP4 vom subkutanen Fettgewebe in vivo freigesetzt. Ex vivo sezerniert das viszerale Fettgewebe adipöser Patienten im Vergleich zu schlanken Kontrollen und zum subkutanen Fettgewebe erhöhte Mengen von DPP4. In vitro induziert DPP4 Insulinresistenz in Muskelzellen und Fettzelle. Diese Resultate unterstreichen die wichtige Rolle von DPP4 als Enzym für die Inaktivierung von Inkretinhormonen und anderer Proteine und illustriert eine mögliche neue Rolle von DPP4 im Fettgewebe. Adipokine spielen auch eine Rolle für Veränderungen der Gefäßwand bei der Entwicklung einer Arteriosklerose. Mediatoren aus dem vergrößerten Fettgewebe wie DPP4 sind dazu in der Lage, Entzündung und Proliferation von glatten Muskelzellen zu induzieren. Dabei wird DPP4 von Fettzellen und auch glatten Muskelzellen über ein Shedding freigesetzt. An der Freisetzung von DPP4 sind zelltypabhängig verschiedene Metalloproteasen beteiligt, die durch Hypoxie reguliert werden können. DPP4 stimuliert dann in der Gefäßwand pro-inflammatorische Signalwege, was zur Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen führt. Hemmung von DPP4 kann diese Effekte komplett aufheben. Basierend auf Strukturanalysen wurde DPP4 als ein Agonist des Protease-aktivierten Rezeptors 2 (PAR2) identifiziert. Eine durch siRNA reduzierte Expression von PAR2 sowie der Einsatz eines PAR2 Antagonisten können alle DPP4-induzierten Effekte an den glatten Muskelzellen aufheben. Zusammenfassend spielen Adipokine wie Chemerin, Hsp60 und DPP4 eine wichtige Rolle in der Kommunikation zwischen dem Fettgewebe, dem Skelettmuskel und der Gefäßwand. Die Deregulation der Adipokinfreisetzung bei Adipositas trägt zur Entstehung von Insulinresistenz im Skelettmuskel und eine Entzündung und Dysfunktion der Gefäßwand bei. Die untersuchten Adipokine können als Biomarker für Adipositas-assoziierten Erkrankungen dienen und sind daher mögliche Ansatzpunkte für eine Therapie dieser Adipositas-assoziierten Erkrankungen. Diese kumulative Habilitationsschrift beruht auf 9 begutachteten Originalarbeiten, von denen 6 Erstautorenschaften und 2 Letztautorschaften sind. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Deutsches Diabetes-Zentrum | |||||||
| Dokument erstellt am: | 23.04.2018 | |||||||
| Dateien geändert am: | 23.04.2018 |
