Dokument: The Role of iRhoms and RAIDD in Innate Immunity
| Titel: | The Role of iRhoms and RAIDD in Innate Immunity | |||||||
| Weiterer Titel: | Die Rolle von iRhoms und RAIDD in der angeborenen Immunität | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=44187 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20171117-105219-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Mr Maney, Sathish Kumar [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Lang, Philipp [Gutachter] Prof. Dr. Klein, Thomas [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | TLR, IRHOM, INNATE IMMUNITY | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Die unspezifische Immunreaktion bezeichnet die angeborene, nicht erregerspezifische zelluläre und humorale Immunantwort des Körpers auf körperfremde Zellen oder Stoffe. Ein wichtiger Mechanismus der angeborenen Immunität besteht darin, dass die Zellen des angeborenen Immunsystems hoch konservierte Strukturen möglicher Pathogene erkennen können. Nach Aktivierung werden daraufhin Effektormoleküle wie TNF oder IFN-I produziert um eindrigende Pathogene zu kontrollieren. [12-14].
Die Signaltransduktion von TNF und IFN-I wird durch das Rekrutieren vereinzelter oder mehrerer Adaptermoleküle kontrolliert [1-10]. Im Rahmen dieser Arbeit werden die Adaptermoleküle iRhom1, iRhom2 und RAIDD charakterisiert. Es ist bekannt, dass jene Adaptermoleküle über den TNF und IFN-I Signalweg reguliert werden. Neben der Funktion als inflammatorisches Zytokin kontrolliert TNF Infektionen und stellt bei massiver Produktion einen wichtigen Regulator in der Entstehung des septischen Schocks dar. Das synthetisierte und membrangebundene TNF wird durch proteolytische Spaltung mittels TNF converting enzyme (TACE, auch bekannt als ADAM17) in seine lösliche Form gebracht. Neben den TNF-Rezeptoren ist bekannt, dass ADAM17 diverse andere Transmembranproteine spaltet. Kommt es zum sogenannten “Shedding” der TNF-Rezeptoren von der Zelloberfläche, können diese das Signaling über TNF blockieren. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl iRhom1 und iRhom2 (WT) als auch und iRhom1 und iRhom2 (Defekt in der N-terminalen zytoplamatischen Domäne) mit ADAM17 interagieren. Im Gegenteil dazu scheint eine Deletionsmutante von iRhom1 und iRhom2 resistent gegenüber TNF-induziertem Zelltod zu sein, begleitet wird dies durch ein konstitutives Shedding beider TNF-Rezeptoren von der Zelloberfläche. Während der unspezifischen Immunreaktion gegenüber viralen Infektionen ist IFN-I eines der wichtigsten Effektormoleküle. In dieser Arbeit wurde diesbezüglich gezeigt, dass das Adaptorprotein RAIDD eine kritische Rolle in der Typ I Interferon Produktion einnimmt. RAIDD scheint mit dem IFN-I Transkriptionsfaktor IRF7 und der Kinase IKKε zu interagieren. Erzielt man jedoch einen Knockdown des RAIDD Proteins kann die Aktivierung von IKKε und IRF7- mediierten Typ I Interferon reduziert werden. Schlussendlich konnte in dieser Arbeit identifiziert werden, dass das Adaptermolekül RAIDD die IKKε und IRF7-mediierte IFN-I Expression koordinieren bzw. kontrollieren kann. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit die funktionelle Regulation der Adapterproteine iRhom1, iRhom2 und RAIDD während der angeborenen Immunantwort analysiert.The innate immune response provides the first line of defense against an invading pathogen. Innate immune cells recognize conserved molecular determinants of common pathogens and initiate the production of innate immune effector molecules such as TNF or IFN-I to control the invading pathogen [12-14]. The TNF and IFN-I signal transduction is controlled by the recruitment of one or several adaptor molecules [1-10]. This thesis characterizes adaptor proteins namely iRhoms1, iRhom2 and RAIDD and these adaptor proteins are shown to regulate the signal transduction mediated by TNF and IFN-I, respectively. TNF is a potent inflammatory cytokine, which controls infection as well as acting as a key mediator of septic shock under excessive production. TNF can trigger signaling response in cells expressing TNFR1 and/or TNFR2. TNF converting enzyme (TACE, also known as ADAM17) cleaves a variety of transmembrane proteins, including TNF and TNF receptors. Shedding of TNF receptors from cell surfaces can block responses to TNF. We have found that iRhom1 and 2 WT and iRhom1 and 2 lacking the N-terminal cytoplasmic domains interact with ADAM17. In turns, the deletion mutants of iRhom1 and 2 confer resistance to TNF induced cell death via constitutively shedding of cell surface TNF receptors. IFN-1 is one potent anti-viral defense mechanism during the innate immune response. We found that the adaptor protein RAIDD is a critical component in Type I interferon production. RAIDD showed interaction with the IFN-I transcription factor, IRF7 and its potent phosphorylating kinase IKKε. RAIDD knockdown showed reduced IKKε and IRF7 mediated Type I Interferon activation. We have identified the adaptor molecule RAIDD to coordinate IKKε and IRF7 driven IFN-I expression. Overall, the functional regulations of adaptor proteins, iRhom1 & iRhom2 and RAIDD during innate immune response have been investigated. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 17.11.2017 | |||||||
| Dateien geändert am: | 17.11.2017 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 26.03.2013 | |||||||
| Datum der Promotion: | 26.04.2017 |
