Dokument: Novel Strategies to Promote Nerve Regeneration

Titel:	Novel Strategies to Promote Nerve Regeneration
Weiterer Titel:	Neue Strategien zur Förderung der Nervenregeneration
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=43092
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20170831-110632-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Master of Science Gobrecht, Philipp [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 584,8 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 10.08.2017 / geändert 10.08.2017
Beitragende:	Prof. Dr. Fischer, Dietmar [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Aberle, Hermann [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Schädigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) führen oftmals zu permanenten Funktionsverlusten. Auch wenn das periphere Nervensystem (PNS) grundsätzlich in der Lage ist, verletzte Axone zu regenerieren, bleibt meist auch die PNS Regeneration unvollständig, besonders wenn die Axone zur Regeneration weite Distanzen überbrücken müssen. Bisher gibt es keine Möglichkeiten axonale und daraus resultierende funktionelle Schäden zu behandeln. Das Ziel dieser Dissertation war es, neue Behandlungsmöglichkeiten zur Nervenregeneration zu entwickeln. In den 2 Teilen der Dissertation wird der Einfluss von Interleukin-6 (IL-6), Glykogensynthase-Kinase 3 (GSK3) und der Inhibierung der Mikrotubulidetyrosinilierung auf die axonale Regeneration untersucht. Eine inflammatorische Stimulation der Linse befördert die Regeneration des optischen Nervs nach einer Quetschung. Der molekulare Mechanismus der diesem Effekt zugrunde liegt, ist jedoch nach wie vor nicht vollständig entschlüsselt. Da eine Linsenverletzung keine geeignete Therapieoption für Nervenschädigungen ist, ist es für die Entwicklung einer Therapie wichtig, die für diesen Effekt verantwortlichen molekularen Faktoren zu finden. Daten dieser Dissertation haben gezeigt, dass das Zytokin IL-6 einer dieser Faktoren ist und etablieren es somit als vielversprechendes Therapeutikum zur Behandlung von ZNS Verletzungen. Ein weiterer molekularer Faktor, der in der axonalen Regeneration involviert ist, ist GSK3. Es ist jedoch nach wie vor Gegenstand wissenschaftlicher Debatten, ob GSK3 Aktivität die Nervenregeneration befördert oder verschlechtert. Daten dieser Dissertation haben gezeigt, dass eine genetisch erhöhte GSK3 Aktivität die axonale Regeneration durch das Mikrotubuli assoziierte Protein 1B (MAP1B) und eine dadurch bedingte Mikrotubulityrosinierung verbessert. Auch eine pharmakologische Imitierung des Effekts einer erhöhten GSK3 Aktivität auf die Mikrotubulityrosinierung durch Parthenolid konnte die axonale Regeneration deutlich verbessern. Diese Daten sind die ersten Hinweise darauf, dass eine Aufrechterhaltung der Mikrotubulidynamik axonales Wachstum befördern kann und das Parthenolid ein vielversprechender pharmakologischer Wirkstoff zur Verbesserung der PNS Regeneration ist. Injuries of the central nervous system (CNS) normally cause permanent functional loss. Although the peripheral nervous system (PNS) possesses an inherent capacity to extend injured axons, also PNS regeneration often remains incomplete, particularly when axons have to regenerate over long distances. So far no treatments are available for axonal repair and subsequent functional loss after injury. The present thesis aimed to develop novel strategies to promote nerve regeneration and comprises 3 parts focusing on the role of interleukine-6 (IL-6), glycogen synthase kinase 3 (GSK3) and inhibition of microtubules detyrosination in axon regeneration. An inflammatory stimulation of the lens promotes the regeneration of the optic nerve after injury. However, the molecular mechanisms mediating this effect are not completely understood. Since inducing a lens injury is not a suitable treatment for nerve injuries, finding the molecular factors mediating it could reveal new applicable methods to improve axon regeneration in the CNS. Data from this thesis demonstrated that the cytokine IL-6 is one of the factors mediating nerve regeneration in response to lens injury. This makes IL-6 an interesting candidate for treating CNS injuries. Another molecular target involved in axon regeneration is GSK3. However, to this point it is controversially discussed, whether GSK3 activity improves or hinders axon regeneration. Data of this thesis demonstrated that genetically increased GSK3 activity promoted axon regeneration via microtubule associated protein 1B (MAP1B) phosphorylation and a subsequent microtubule tyrosination, thus keeping microtubules in a dynamic state. Pharmacologically mimicking the effect of increased GSK3 activity on microtubule tyrosination with parthenolide substantially accelerated axon regeneration. These data demonstrate for the first time that keeping microtubules in a dynamic state is favorable for axon growth and that parthenolide is a promising pharmacological compound to improve nerve regeneration.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	31.08.2017
Dateien geändert am:	31.08.2017
Promotionsantrag am:	10.05.2017
Datum der Promotion:	24.05.2017