Dokument: Der Verlust von FTO in der Maus führt zu einer erhöhten Glomerulidichte und beeinflusst die Nierenfunktion
| Titel: | Der Verlust von FTO in der Maus führt zu einer erhöhten Glomerulidichte und beeinflusst die Nierenfunktion | |||||||
| Weiterer Titel: | The loss of FTO in mice leads to an increased glomerular density and affects kidney function | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=43065 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20170810-092442-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Zingsem, Rebecca Dorothea [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Rüther, Ulrich [Gutachter] Prof. Dr. Klein, Thomas [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Das FTO („fat mass and obesity associated“)-Protein gehört zur nicht-Häm-Eisen-II- und α-Ketoglutarat-abhängigen Dioxygenase-Superfamilie und besitzt eine Funktion als N6-Methyladenosin-RNA-Demethylase. Es ist an der Proteinbiosynthese sowie an der Kontrolle der Nahrungsaufnahme beteiligt. Beim Menschen besteht ein Zusammenhang zwischen Polymor-phismen (SNPs = engl.: single nucleotide polymorphisms) des ersten Introns des Fto-Gens und der Neigung, eine Adipositas sowie Herzkreislauferkrankungen wie Bluthochdruck zu entwi-ckeln. Des Weiteren korreliert das Auftreten bestimmter Risikoallele mit chronischem Nierenver-sagen. Das Fehlen von FTO führt bei der Maus in verschiedenen Organen zu verkürzten Zilien, wodurch die Übertragung des SHH-Signals möglicherweise beeinflusst ist.
Die in dieser Arbeit durchgeführten histologischen Analysen zeigen eine erhöhte Glomerulidichte in den Nieren Fto-defizienter Mäuse, welche sich in der späten Embryonalentwicklung (NMRI) bzw. postnatal (BN) manifestiert. Expressionsanalysen unterschiedlicher Gene (Gdnf, Ret, Wnt11, Gli1, Ptch1 und Fgf8), die dem SHH-Signal nachgeschaltet sind, deuten außerdem darauf hin, dass dies das Resultat von Modifikationen innerhalb des SHH-Signalwegs ist. Frühere Untersuchungen an Mäusen konnten zeigen, dass eine Fto-Defizienz zu einer gesteigerten Aktivierung des sympathischen Nervensystems sowie vermehrter Nervosität und Stressanfällig-keit führt. Dies geht einher mit erhöhten Adrenalin- und Noradrenalin- sowie Corticosteron-Konzentrationen im Plasma dieser Mäuse. In diesem Zusammenhang konnte hier gezeigt werden, dass Fto-/--Mäuse zu einer erhöhten Herzfrequenz neigen. Im Gegensatz dazu scheint die erhöhte Glomerulidichte der Aktivierung des sympathischen Nervensystems jedoch derart entgegenzu-wirken, dass der Blutdruck der Mäuse keineswegs erhöht ist, sondern eher die Tendenz zu einer Verringerung zeigt. Im Hinblick auf Analysen, welche auf eine Veränderung der Expression des Filtrationsproteins Nephrin innerhalb der Glomeruli hinweisen, konnte in dieser Arbeit beschrieben werden, dass sich die vorliegenden strukturellen Veränderungen durchaus auch auf die Zusammensetzung des Urins auswirken. Beispielsweise liegen die pH-Werte des Harns von Fto-defizienten Mäusen in einem saureren Bereich als die Werte ihrer wildtypischen Geschwister. Dies lässt auf Veränderungen und damit auf eine Rolle von FTO innerhalb des Proteinstoffwechsels schließen. Auch deuten eine verringerte Kreatininausscheidung sowie spontan auftretende Veränderungen der Glukose-werte im Urin auf Veränderungen der Nierenfunktion aufgrund des Fehlens von FTO hin.The FTO (“fat mass and obesity associated“) protein is a member of the non-heme iron (II) and 2-oxoglutarate-dependent oxygenase superfamily and functions as N6-methyladenosine RNA de-methylase. FTO is involved in protein synthesis and controlling of food intake. In humans single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the first intron of the FTO gene correlate with obesity and cardiovascular diseases like hypertension. Additionally specific risk alleles are associated with renal failure. In certain mouse organs the loss of FTO leads to a decrease in ciliary length which affects SHH signaling pathway. This study exhibit an increased glomerular density in kidneys of Fto-/- mice which appear during late embryogenesis (NMRI) and early postnatal period (BN), respectively. Expression analysis of distinct genes (Gdnf, Ret, Wnt11, Gli1, Ptch1 and Fgf8) downstream of SHH signal indicate mod-ifications of SHH signaling pathway. Former investigations of Fto-/- mice show increased sympathetic activation together with nervous-ness and stress sensitivity associated with elevated serum adrenaline and noradrenaline as well as plasma corticosterone levels. In that regard this study reveals effects on cardiovascular system characterized by increased heart rate. In contrast to this raised glomerular number is believed to antagonize sympathetic activation so blood pressure is not elevated but seems to be lowered. Further analyses depict alterations in the expression of the glomerular filtration protein nephrin. This coincides with here shown variances in urine composition. For instance, Fto-negative mice show more acidic pH-values than control mice. This implies alterations and therefore a role of FTO in protein metabolism. Moreover decreased urine creatinine and spontaneous variations in urine glucose advert to modifications in kidney function based on the loss of FTO. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Entwicklungs- und Molekularbiologie der Tiere | |||||||
| Dokument erstellt am: | 10.08.2017 | |||||||
| Dateien geändert am: | 10.08.2017 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 28.10.2016 | |||||||
| Datum der Promotion: | 10.05.2017 |
