Dokument: Synthese, Konformationsanalyse und biologische Evaluierung von neuartigen antitumoraktiven Peptoid-Derivaten
| Titel: | Synthese, Konformationsanalyse und biologische Evaluierung von neuartigen antitumoraktiven Peptoid-Derivaten | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=42955 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20170727-104627-3 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | M.Sc. Krieger, Viktoria [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Kurz, Thomas [Gutachter] Prof. Dr. Hansen, Finn K. [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibung: | In der vorliegenden Dissertation wird die Synthese, Konformationsanalyse und biologische Evaluierung neuartiger antitumoraktiver Peptoid-Derivate in drei Projekten behandelt. Inhibitoren von Histondeacetylasen (HDACI) repräsentieren vielversprechende Kandidaten zur Therapie diverser Tumorerkrankungen. Das erste Projekt dieser Arbeit entstand in Anlehnung an eine Arbeit von Fairlie und Mitarbeitern zu den peptid-basierten HDAC Inhibitoren. Durch gezielte Strukturmodifikationen wurde aus den peptid basierten HDACI eine neuartige Klasse peptoid-basierter HDACI mit verschiedenen zinkbindenden Gruppen entwickelt. Dabei konnte die peptoid-basierte Hydroxamsäure 4j* als die vielversprechendste Verbindung dieser neuen HDACI Klasse mit einer moderaten Präferenz für HDAC1 über HDAC6 identifiziert werden.
Da sich, aufgrund der vielfältigen Nebenwirkungen von unselektiven HDACI, der Trend aktuell in Richtung selektiver HDACI entwickelt, entstanden im zweiten Projekt dieser Arbeit peptoid-basierte 2-Aminoanilide. 2-Aminoanilide werden in der Literatur als selektive Verbindungen für HDACs der Klasse I beschrieben. Hierzu erfolgte die Hybridisierung der Struktur der peptoid-basierten HDACI jeweils mit RG2833 (RGFP109) und Entinostat (MS-275) mit dem Ziel eine höhere Selektivität für HDAC1 über HDAC6 zu erzielen. Hinsichtlich der HDAC Inhibition konnten die peptoid-basierten 2-Aminoanilide 9h und 10a als die aktivsten Vertreter identifiziert werden. Ferner zeigten diese im HDAC Enzym-Assay mit Selektivitätsindices (SI HDAC1/6) von >170 (9h) und >260 (10a) eine potente und selektive Inhibition von HDAC1 im Vergleich zu HDAC6. Im Falle des alkyl-substituierten 2 Aminoanilids 9h wurde zudem durch eine zusätzliche para-Phenylsubstitution zur freien Aminogruppe eine 20fach stärkere HDAC1 Inhibition erzielt. Neben den vielfältigen Vorteilen sind die α-Peptoide (Projekt 1 und 2) durch das Phänomen einer flexiblen Amidgeometrie geprägt. Zusätzlich konnte im Falle der α-Peptoide durch verschiedene Arbeitsgruppen gezeigt werden, dass die Seitenkette einen starken Einfluss auf die Konformation ausübt. Diese Einschränkung spielt nicht nur in der Anwendung als Cap bei den peptoid-basierten HDACI (Projekt 1 und 2), sondern auch in der Anwendung von Peptoid-Oligomeren als α-Helixmimetika eine wichtige Rolle. So kann sich eine hohe Flexibilität, beispielsweise in der Inhibition von Protein-Protein-Interaktionen, nachteilig auf die Bindungsaffinität zu einem biologischen Target auswirken. Mit dem Ziel ein Peptoid-Rückgrat mit einer verbesserten Rigidität zu identifizieren, wurden im dritten Projekt dieser Arbeit Modellsubstanzen der α Aminoxy Peptoide hinsichtlich der vorliegenden Amidgeometrie und Sekundärstruktur untersucht. Hierbei konnten die α Aminoxy Peptoide als potentielle α Helixmimetika mit einer Präferenz für cis Amidbindungen identifiziert werden. Insgesamt stellen die α-Aminoxy Peptoide, aufgrund der einfachen Synthese, der potentiellen Diversität und der hohen Präferenz für cis-Amidbindungen im Vergleich zu anderen Peptoid-Derivaten, somit eine neue und vielversprechende Klasse peptidomimetischer Foldamere dar. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 27.07.2017 | |||||||
| Dateien geändert am: | 27.07.2017 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 13.03.2017 | |||||||
| Datum der Promotion: | 15.05.2017 |
