Dokument: Die Wirkung neuartiger Zelltod-Aktivatoren auf das Nierenzellkarzinom

Titel:	Die Wirkung neuartiger Zelltod-Aktivatoren auf das Nierenzellkarzinom
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=42929
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20180309-091410-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Stevens, Julia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 10,08 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 21.07.2017 / geändert 21.07.2017
Beitragende:	PD Dr. Mahotka, Csaba [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Heise, Henrike [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Das Nierenzellkarzinom ist der häufigste solide Tumor der Niere. Das Auftreten eines Multi-Drug-resistenten Phänotyps stellt ein massives Problem für die Behandlung von Patienten mit klarzelligen Nierenzellkarzinomen im fortgeschrittenen Tumorstadium dar. Der Bedarf an Entwicklung von wirksamen Medikamenten, die spezifisch und effektiv diese therapieresistenten Nierenzellkarzinome bekämpfen, ist daher besonders groß. Hierbei stellt die Dysregulation der Apoptose in Tumorzellen einen wichtigen therapeutischen Ansatzpunkt dar, der unter anderem auf der Zunahme von antiapoptotischen Proteinen basiert, welche die unkontrollierte Zellproliferation, die de novo Angiogenese und auch die Metastasierung von Tumorzellen ermöglichen. Das antiapoptotische Protein XIAP ist der stärkste Caspase-inhibitor der IAP-Familie und konnte in klarzelligen Nierenzellkarzinomen bereits als prognostischer Marker und molekularer Schalter für das Ansprechen auf die Apoptose identifiziert werden. Die Entwicklung neuartiger Substanzen, die das AVPI-Motiv des natürlichen IAP-Antagonisten Smac imitieren, führte zur Identifikation der drei vielversprechenden Zelltod-Aktivatoren LBPS01, LBPS03 und LBPS05, die das Potential besitzen XIAP zu inhibieren und tumorspezifisch den Zelltod zu induzieren. Die Verwendung von strukturellen Derivaten ermöglichte Rückschlüsse auf eine Struktur-Wirkungs-Beziehung. Für LBPS01 und LBPS03 wurde die Apoptose als Hauptsignalweg für den Zelltod identifiziert. Infolge einer LBPS03-abhängigen, zielgerichteten Degradierung von XIAP, konnte XIAP als Zielmolekül identifiziert werden, in dessen Folge Caspasen reaktiviert und der intrinsische Apoptosesignalweg eingeleitet wurde. Die LBPS03-induzierte Initiierung des p53-Signalwegs förderte zudem die Transkription von proapoptotischen Faktoren, die ihrerseits antiapoptotische Bcl-Mitglieder inhibieren und die Änderung des mitochondrialen Membranpotentials begünstigten. Der Zelltod-Aktivator LBPS03 war imstande, durch die Degradierung von IκBα und der Phosphorylierung von NF-κB, den kanonischen NF-κB-Signalweg zu induzieren. Sowohl die Aktivierung des p53- wie auch des kanonischen NF-κB-Signalwegs könnten dazu beitragen, dass LBPS03 auf der transkriptionellen Ebene proapoptotische Faktoren wie CD95 verstärkt exprimiert, um den extrinsischen Signalweg zu induzieren. Neben einer Todesliganden-vermittelten Apoptose könnte der Ripoptosom-Komplex in LBPS03-stimulierten Zellen die Aktivierung der Caspase-8 fördern. Die Stabilisierung von RIP1 und PIDD begünstigten möglicherweise zudem die Formierung eines PIDDosom-Komplexes, der zu einer Caspase-2-Initiierung führte. Eine LBPS03-vermittelte Reduktion der Pon2- und Katalase-Proteinlevel wies auf die Aktivierung der Apoptose über den JNK-Signalweg hin. Ferner konnte gezeigt werden, dass LBPS05 einen Nekroptose-ähnlichen Zelltod förderte, der Caspase-unabhängig verlief. Die Akkumulation von RIP1 in LBPS05-behandelten Zellen wies auf eine Necrosom-Formierung hin, die durch die Verwendung eines MLKL-Inhibitors in Nierenkarzinomzellen die Apoptose einleitete. Die Transkription von IL8 und CCL20 in LBPS05-behandelten Zellen verwies auf einen Zytokine-vermittelten Zelltod, der in einer NF-κB- und JNK-abhängigen Weise einen Caspase-unabhängigen Zelltod einleiten könnte. Zusammengefasst konnte in der vorliegenden Arbeit beschrieben werden, dass erstmals zwei neue Substanzen – LBPS03 und LBPS05 – aufgrund ihrer molekularbiologischen Charakterisierung und ihrer vollständig divergenten Wirkweise, als potenzielle Kandidaten für zukünftige klinische Studien in Frage kommen können, weil sie zielgerichtet in die Zelltodsignalwege von Tumorzellen eingreifen und tumorspezifisch den Zelltod induzieren.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	09.03.2018
Dateien geändert am:	09.03.2018
Promotionsantrag am:	03.02.2017
Datum der Promotion:	01.06.2017