Dokument: Der Arylhydrokarbonrezeptor (Ahr) ist in Keratinozyten notwendig für die Integrität der murinen Hautbarriere

Titel:	Der Arylhydrokarbonrezeptor (Ahr) ist in Keratinozyten notwendig für die Integrität der murinen Hautbarriere
Weiterer Titel:	Aryl Hydrocarbon Receptor in keratinocytes is essential for murine skin barrier integrity
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=42820
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20170713-105517-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Master of Science Haas, Katharina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 13,04 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 10.07.2017 / geändert 10.07.2017
Beitragende:	Prof. Dr. Esser, Charlotte [Gutachter] Prof. Dr. Hegemann, Johannes [Gutachter]
Stichwörter:	AhR, Hautbarriere, Hautmikrobiom
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Die Haut interagiert mit der äußeren Umwelt und ist somit der UV-B Strahlung, Bakterien, Allergenen oder mechanischem Stress ausgesetzt, die zur äußeren Umwelt gehören und für den Organismus gefährlich werden können. Ein Sensor in der Haut, der chemisch Umweltreize erkennt, ist der Arylhydrokarbonrezeptor (AhR). Der AhR wird in Hautzellen wie beispielsweise in Keratinozyten oder in γδ T-Zellen exprimiert. Die Bedeutung des AhR in der dermatologischen Forschung wird immer größer, denn der AhR übernimmt die verschiedenartigsten Aufgaben in der Haut, wie beispielsweise beim Alterungsprozess oder bei der Homöostase von Immunzellen. Allerdings ist über seine Funktion in der Hautbarriere bisher wenig bekannt. Bis dato zeigten murine Studien, dass sowohl eine konstitutive AhR-Expression als auch die Defizienz des AhR zu pathologischen Hautveränderungen führt wie beispielsweise Entzündungen. Daten aus in vitro Experimenten belegen, dass die Aktivierung des AhR zu einer verstärkten Transkription von Hautbarriere-relevanten Genen wie Filaggrin (FLG), Involucrin (IVL) und Transglutaminase1 (TGM1) führt. In der vorliegenden Doktorarbeit wurde die Hautbarriere von AhR-defizienten Mäusen (AhR-KO) auf funktionaler, morphologischer und molekularer Ebene charakterisiert. Auf funktionaler Ebene konnte gezeigt werden, dass AhR-KO Mäuse nach mechanischem Stress einen erhöhten transepidermalen Wasserverlust (TEWL) aufweisen. Auch die Wiederherstellung einer funktionalen Hautbarriere dauerte bei den AhR-KO Mäusen länger als bei den Wildtyp (WT)-Kontrollen. Dass der AhR in Keratinozyten für die Integrität der murinen Hautbarriere notwendig ist, konnte durch den Einsatz von konditionalen AhR K5-KO demonstriert werden. Bei der AhR K5-KO Mauslinie fehlt der AhR nur in den Keratinozyten. Elektronen-mikroskopische Aufnahmen belegten, dass die mechanisch gestresste Haut von AhR-KO Mäuse stärker auf den Stress reagiert. So waren beispielsweise die Interzellularräume zwischen Keratinozyten größer und es konnten vermehrt tote Zellen gefunden werden. Um die Auswirkungen eines fehlenden AhR auf die Genexpression von Hautbarriere-relevanten Genen untersuchen zu können, wurde 6Stunden (Std.) und 24Std. nach dem mechanischen Stress eine Transkriptomanalyse durchgeführt. 6Std. nach dem mechanischen Stress wurden 3929 Gene als differentiell exprimiert gefunden. Eine genaue Analyse der Daten zeigte, dass die Genexpression von vielen Hautbarriere-relevanten Genen im Vergleich zu den WT-Kontrollen vermindert war. Kennzeichnend für Hauterkrankungen, wie beispielsweise einer atopischen Dermatitis (AD), ist eine beeinträchtigte Hautbarriere sowie ein verändertes Hautmikrobiom. Daher wurde das Rückenmikrobiom von AhR-KO und AhR K5-KO Mäusen sowie deren WT-Kontrollen untersucht. Dabei konnte beobachtet werden, dass die mikrobielle Diversität bei den AhR-KO Mäusen im Vergleich zu den WT-Kontrollen größer war. Zum anderen wurde überprüft, ob die physikalische Hautbarriere durch die orale Gabe des natürlichen AhR-Liganden Indol-3-Carbinol (I3C) gestärkt werden kann. Hierfür wurden C57BL/6 Mäuse mit einer synthetischen Diät gefüttert, die entweder AhR-Liganden frei war oder der 2g/kg IC3 zugefügt wurde. Die Daten demonstrierten eindeutig, dass die Hautbarriere über eine AhR-Liganden modifizierte Ernährung beeinflusst werden kann. Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass der AhR in Keratinozyten für die Integrität der murinen Hautbarriere notwendig ist. Darüber hinaus legen die Daten nahe, dass der AhR ein mögliches Zielprotein sein könnte, um die physikalische Hautbarriere zu stärken. Dieser Befund könnte genutzt werden, um neue therapeutische Strategien gegen eine AD zu entwickeln.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	13.07.2017
Dateien geändert am:	13.07.2017
Promotionsantrag am:	09.05.2016
Datum der Promotion:	15.11.2016