Dokument: Characterization of red blood cell functions in health and coronary artery disease

Titel:	Characterization of red blood cell functions in health and coronary artery disease
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=42786
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20170704-095440-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Panknin, Christina Monika [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,52 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 02.07.2017 / geändert 02.07.2017
Beitragende:	Prof. Dr. Cortese-Krott, Miriam Margherita [Gutachter] Prof. Dr. Proksch, Peter [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Vieles deutet darauf hin, dass Erythrozyten, neben ihrer Rolle als Gas- und Nährstofftransporter, weitere nicht-klassische Funktionen besitzen. Es wird vermutet, dass Erythrozyten am Stickstoffmonooxid (NO) Metabolismus und an der Freisetzung von ATP zur Regulierung des vaskulären Tonus beteiligt sein könnten. Zusätzlich sind sie in der Lage, über die Präsentation von Phosphatidylserin (PS) auf der extrazellulären Seite ihrer Plasmamembran, ihre Lebensdauer selbst zu regulieren. Das präsentierte PS wird anschließend in der Milz von Makrophagen als „find me“ Signal für alte oder geschädigte Erythrozyten erkannt. Die unterliegenden Regulationsmechanismen dieser nicht-klassischen Funktionen sind bisher noch nicht gänzlich aufgeklärt worden. Die vorliegende Arbeit basiert auf der Hypothese, dass die nicht-klassische Funktionen der Erythrozyten in kardiovaskulären Krankheiten verändert sein und/ oder Einfluss auf den klinischen Outcome haben könnten. Daher war das Hauptziel der Studie, die nicht-klassischen Funktionen der Erythrozyten in gesunden Erythrozyten und in Erythrozyten von Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Niereninsuffizienz zu charakterisieren. Die Teilziele bestanden darin, die Signalwege zu analysieren, die an der Regulation der ATP Freisetzung (1.) und der PS-Präsentation (2.) beteiligt sind. Zusätzlich sollten die nicht-klassischen Funktionen von Erythrozyten von Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Niereninsuffizienz im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollen charakterisiert werden (3.). Die Hauptergebnisse dieser Studie bestanden darin, dass die erythrozytäre ATP Freisetzung unabhängig vom Guanylatzyklase/cGMP- und cAMP-Signalweg reguliert wird. Diese Studie zeigte weiterhin, dass die ATP Freisetzung durch hypotonischen Stress und Phosphodiesterase (PDE)-Inhibierung induziert wird, dass diese jedoch unabhängig vom Pannexin-1 Kanal reguliert wird. Jedoch konnte gezeigt werden, dass die PDE -vermittelte ATP Freisetzung „downstream“ über den Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator kontrolliert wird. Das Hauptergebnis bei der Analyse der PS-Präsentation bestand darin, dass NO die Ca2+/Calciumionophor/N-Ethylmaleimide induzierte Präsentation von PS auf der Erythrozytenoberfläche inhibiert, dass dieser Mechanismus jedoch unabhängig vom Guanylatzyklase/cGMP-Signalweg wirkt. Der letzte Teil der Studie beschäftigte sich mit der Analyse des Zustandes der nicht-klassischen Funktionen der Erythrozyten in kardiovaskulären-und Nierenerkrankungen. Die Ergebnisse der Studie haben ergeben, dass der zelluläre Redox-Status, NO Metaboliten, Membransymmetrie, Verformbarkeit sowie Aggregationsfähigkeit der Erythrozyten in koronarer Herzkrankheit aufrechterhalten sind, woraus sich schließen lässt, dass die nicht-klassischen Funktionen Erythrozyten unter diesen pathologischen Bedingungen nicht beeinflusst werden.   Beside the role of red blood cells (RBCs) as transporter of oxygen and nutrients to the tissues, there is accumulating evidence that RBCs exert non-canonical functions, which might contribute to regulation of vascular tone or cardioprotection. RBCs were proposed to participate to nitric oxide (NO) metabolism and to release ATP to regulate vascular tone. In addition, RBCs were shown to control their own half-life by exposing phosphatidylserine (PS) on their surface, which is recognized by macrophages as a “find me signal” for old/damaged erythrocytes in the spleen. The mechanisms underpinning these non-canonical functions of RBCs are not fully understood so far. This work is based on the hypothesis that non-canonical functions may be affected by cardiovascular disease (CVD), and/or might contribute to its clinical outcome. Therefore, the main aim of the study was to characterize non-canonical RBC functions in healthy RBCs and in RBCs from patients with coronary artery disease (CAD) and chronic kidney disease (CKD). The main goals of the study were to analyze pathways regulating (1.) ATP release and (2.) PS exposure of RBCs, as well as (3.) to characterize non-canonical RBC functions in RBCs taken form patients with CAD or CKD as compared to age-matched controls. The main findings in the analysis of ATP signaling were that soluble guanylyl cyclase (sGC)/cGMP as well as cAMP signaling do not regulate ATP release from RBCs. Moreover, the study showed that ATP release is induced by hypotonic stress and phosphodiesterase (PDE) inhibition and that this release is not controlled via pannexin-1, but PDE mediated effects are downstream regulated via cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. The main finding in the analysis of PS exposure was that treatment of RBCs with NO inhibits Ca2+/calcium ionophore/ N-ethylmaleimide induced exposure of PS in RBCs, but sGC/cGMP signaling is not involved in this regulation. The last part of the study aimed to analyze the status of non-canonical functions in cardiovascular- and renal disease. The results indicated that cellular redox-state, NO metabolites, RBC deformability and membrane symmetry are preserved in CVD indicating that RBC functions are not affected in these pathological conditions.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	04.07.2017
Dateien geändert am:	04.07.2017
Promotionsantrag am:	13.03.2017
Datum der Promotion:	08.06.2017