Dokument: Vaskuläres Fto hat Zelltyp-spezifische Funktionen in der Regulation von myogenen Ton

Titel:	Vaskuläres Fto hat Zelltyp-spezifische Funktionen in der Regulation von myogenen Ton
Weiterer Titel:	Vascular Fto has cell-type specific functions in regulation of myogenic tone
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=42744
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190709-085055-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	M.Sc. Krüger, Nenja [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,61 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 28.06.2017 / geändert 28.06.2017
Beitragende:	Prof. Dr. Rüther, Ulrich [Gutachter] Prof. Dr. Gödecke, Axel [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Genetische Variationen innerhalb des „Fat mass and obesity associated” (FTO) Gens sind dafür bekannt, mit Übergewicht und kardiovaskulären Krankheiten im Menschen zu korrelieren. In Übereinstimmung mit diesen Daten sind globale Fto-defiziente Mäuse nicht nur vor Übergewicht geschützt, sondern auch vor der Entstehung von übergewichtsbedingten metabolischen Veränderungen wie beispielsweise Hyperglykämie. Diese metabolischen Veränderungen sind dafür bekannt, einen signifikanten und direkten Einfluss auf die kardiovaskuläre Gesundheit zu haben. In der Tat zeigen humane Studien eine Korrelation von genetischen Variationen des FTO Locus mit Bluthochdruck. Obwohl FTO mit Übergewicht und Bluthochdruck assoziiert ist, gab es noch keine mechanistischen Analysen darüber, ob und wie Fto den Blutdruck beeinflusst. Um dies herauszufinden, soll die Rolle von vaskulärem Fto in der Regulation von myogenen Ton (MT) in Resistenzarterien analysiert werden, da dieser den Blutdruck durch eine Änderung der peripheren Resistenz direkt beeinflusst. Dass vaskuläres Fto in der Regulation von myogenen Ton von Bedeutung sein könnte, wurde durch initiale Microarray-Analysen von thorakalen Aorten aus Fto wildtypischen und Fto-defizienten Mäusen angedeutet, da Signalwegsanalysen zeigten, dass Fto Defizienz glatte Muskelzellkontraktion beeinflusst. Daraufhin wurden endotheliale und glattmuskuläre Fto-defiziente Mäuse generiert. In beiden Mausmodellen zeigte eine Fto Defizienz starken Einfluss auf den MT, aber nicht auf das Körpergewicht. Während endothelial Fto-defiziente Mäuse vor den Einflüssen einer hochkalorischen Diät (HD) auf den MT geschützt waren, bedingte die glattmuskuläre Fto-Defizienz einen signifikant reduzierten MT in Mäusen auf einer normalen Diät (ND). Weitere metabolische Analysen in HD-gefütterten Mäusen konnten zeigen, dass endotheliale Fto-Defizienz Glukose- und Insulintoleranz verbesserte, wobei es keinen Einfluss auf die Dyslipidemie hatte. Daten des initialen Microarrays halfen bei der Identifizierung möglicher zellulärer Mechanismen und deuteten auf eine Rolle der Prostaglandin D2 Synthase in Endothelzellen und des „Serum response factors“ in glatten Muskelzellen hin. Schlussfolgernd zeigen diese Daten, dass vaskuläres Fto nicht nur wichtig ist in der Regulation von MT, sondern auch in der Entwicklung von HD-induzierten metabolischen Veränderungen. Endotheliale Fto-Defizienz in HD-gefütterten Mäusen schützte vor den durch eine HD ausgelösten Veränderungen auf den MT und verbesserte den Glukosehaushalt signifikant. Diese Daten deuten darauf hin, dass endotheliales Fto in der Entstehung von übergewichtsbedingter Insulinresistenz, Hyperglykämie und Bluthochdruck wichtig sein könnte. In Kollaboration durchgeführte Blutdruckmessungen konnten bestätigen, dass endotheliale Fto-Defizienz den Blutdruck in HD-gefütterten Mäusen signifikant reduzierte und lässt vermuten, dass endotheliale Fto-Defizienz vor der Entstehung von übergewichtsbedingtem Bluthochdruck schützen kann. Im Gegensatz dazu führte eine Fto Defizienz in glatten Muskelzellen zu signifikant reduziertem MT in ND-gefütterten Mäusen. Auch hier konnte eine Reduktion des Blutdrucks durch eine glattmuskuläre Fto-Defizienz bestätigt werden. Diese Daten zeigen zum ersten Mal, dass vaskuläres Fto wichtig ist in der Regulation von MT in mesenterialen Arterien und im Blutdruck in ND- und HD-gefütterten Mäusen, unabhängig von dem bekannten protektiven Effekt gegenüber Übergewicht. Darüber hinaus scheint endotheliales Fto zentral an der Entstehung von übergewichtsbedingten metabolischen Veränderungen im Glukosehaushalt in HD-gefütterten Mäusen beteiligt zu sein. Genetic variations within the Fat mass and obesity associated (FTO) gene have been linked to obesity and cardiovascular diseases in humans. In line with this linkage, global Fto deficiency in mice was found to protect against the development of obesity and obesity-induced metabolic changes such as hyperglycemia. These effects have been reported to have a significant and direct effect on cardiovascular health. Indeed, human studies have linked FTO to hypertension. Although FTO is clearly associated with obesity and hypertension, there have not been any mechanistic studies analyzing a role of Fto in blood pressure regulation. In order to accomplish this, the influence of vascular Fto on myogenic tone (MT) in resistance arterioles should be investigated, as MT directly regulates blood pressure by altering peripheral resistance. A role of vascular Fto in myogenic tone was initially indicated by microarray analysis of thoracic aortae of Fto+/+ and Fto-/- mice, as pathway analysis revealed that Fto deficiency affected SMC contraction. Because of this, endothelial cell (EC)- and smooth muscle cell (SMC)- specific Fto deficient mice were generated. In both mouse models, there was a strong influence on MT, but not on body weight by Fto deficiency. While EC-specific Fto deficient mice were protected from high fat diet- (HFD-) induced changes on MT, SMC-specific Fto deficiency significantly reduced MT in normal chow- (NC-) fed mice. Further metabolic analysis in HFD-fed mice revealed that EC-specific Fto deficiency significantly improved glucose and insulin tolerance, while dyslipidemia was not affected. Data from our initial microarray analysis helped us to identify a mechanism whereby this could be occurring and pointed to a role of the Prostaglandin D2 synthase in ECs and the Serum response factor in SMCs. In conclusion, these data revealed that vascular Fto is not only important in regulation of MT, but also in HFD-induced metabolic changes. EC-specific Fto deficiency protected from HFD-induced changes on MT and improved glucose homeostasis indicating it may be important in the development of obesity-induced insulin resistance, hyperglycemia and hypertension. Remarkably, collaborative studies could verify a reduced blood pressure in EC-specific Fto deficient HFD-fed mice suggesting that EC-specific Fto deficiency protected from obesity-induced hypertension. In contrast, SMC-specific Fto deficiency reduced MT in NC-fed mice. Also here, collaborative studies verified that SMC-specific Fto deficiency significantly reduced blood pressure in mice. These data show for the first time that vascular Fto is important in regulation of MT and blood pressure in both NC-fed and HFD-fed mice independent from its known protective effects on obesity. Furthermore, endothelial Fto appeared to be central in mediating obesity-induced metabolic changes in glucose homeostasis in HFD-fed mice.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Entwicklungs- und Molekularbiologie der Tiere
Dokument erstellt am:	09.07.2019
Dateien geändert am:	09.07.2019
Promotionsantrag am:	01.11.2016
Datum der Promotion:	01.12.2016