Dokument: Function of the Aryl hydrocarbon Receptor Repressor during polymicrobial and parasitic infections

Titel:	Function of the Aryl hydrocarbon Receptor Repressor during polymicrobial and parasitic infections
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=42399
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20180518-095837-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	König, Jessica [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 16,00 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 17.05.2017 / geändert 17.05.2017
Beitragende:	Prof. Dr. Förster, Irmgard [Gutachter] Prof. Dr. Hegemann, Johannes H. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Der Arylhydrokarbonrezeptor (AhR) ist ein Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor, der die Detoxifikation von Umweltgiften durch die Induktion metabolisierender Enzyme reguliert. Ursprünglich wurde der AhR als Rezeptor für exogene Chemikalien, wie TCDD beschrieben, jedoch konnte er auch als Sensor endogener Liganden, wie Tryptophanderivaten, Polyphenolen und Nahrungsinhaltsstoffen identifiziert werden. Die Aktivität des AhR wird durch den AhR-Repressor (AhRR) reguliert, der ein Zielgen des AhR ist, dessen genaue Funktion jedoch noch größtenteils unbekannt ist. In der hier vorgelegten Dissertation wurde die in unserer Arbeitsgruppe generierte AhRR/EGFP-Mauslinie, die grün fluoreszierendes Protein unter der Kontrolle des ahrr Promotors exprimieren, in parasitären und polymikrobiellen Infektionen untersucht. Die Analyse verschiedener T Helfer Zell Populationen, welche in vitro aus naiven Milz CD4+ T Zellen mithilfe einer Kombination aus verschiedenen Zytokinen und Antikörpern in Th1, Th2, Th17, Th22, Tr1 und Treg Zellpopulationen differenziert wurden, zeigte, dass der AhRR keinen intrinsischen Effekt auf deren Differenzierung hat, allerdings in Th17, Th22, Tr1 und Treg Zellen, jedoch nicht in Th1 und Th2 Zellen exprimiert wird. In einem Ileitis Modell, verursacht durch orale Infektion mit dem Parasiten Toxoplasma gondii, konnte gezeigt werden, dass AhRR-defizienten Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Wurfgeschwistern eine deutlich erhöhte Empfindlichkeit aufweisen. Dieses Ergebnis wurde durch eine stärkere Gewebszerstörung sowie geringere Produktion von IFNγ im Ileum von AhRR-defiziente Mäusen unterstützt. Mittels des CASP Modells, welches eine polymikrobielle Peritonitis induziert, konnte gezeigt werden, dass AhRR-defiziente Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen geschützt waren. Weiterhin wurde die Etablierung einer Endotoxin-Toleranz in AhRR-defizienten als auch in AhR-defizienten Mäusen analysiert. Dabei konnte sowohl in Wildtyp-, AhR- als auch in AhRR-defizienten Makrophagen in vitro, als auch bei AhR- und AhRR-defizienten und Wildtyp-Mäusen die Induktion einer Endotoxin-Toleranz durch eine geringere Produktion von TNF nachgewiesen werden. Auch in vivo konnte eine Toleranz bei AhR-defizienten und Wildtyp-Mäusen nach Vorbehandlung mit Endotoxin festgestellt werden. In dieser Arbeit wurden klare Hinweise auf einen Einfluss des AhRR auf das darmassoziierte, sowie systemischen Immunsystem gefunden, welche auf eine wichtige Rolle des AhR/AhRR-System bei der Regulation von Immunantworten bei Infektionen hindeuten. The Aryl hydrocarbon Receptor (AhR) is a ligand-activated transcription factor that regulates the detoxification of environmental toxins by the induction of metabolizing enzymes. Initially, the AhR was described as a receptor for TCDD, but it could also be identified as a sensor of endogenous ligands, such as tryptophan derivatives, polyphenols and dietary ligands. The activity of the AhR is regulated by the AhR repressor (AhRR), which is an AhR target gene, but its exact function is still largely unknown. In this thesis, the AhRR/EGFP mouse strain generated in our group, which express green fluorescent protein under the control of the ahrr promotor, were analyzed in parasitic and polymicrobial infections. The examination of different in vitro differentiated helper T cell populations, isolated from naive splenic CD4+ T cells and differentiated using a combination of different cytokines and antibodies in Th1, Th2, Th17, Th22, Tr1 and Treg cell populations, showed that the AhRR had no intrinsic effect on the helper T cell differentiation. AhRR/EGFP was expressed in Th17, Th22, Tr1 and Treg cells, but not in Th1 and Th2 cells. In an Ileitis model, caused by oral infection with the parasite Toxoplasma gondii, it was shown that AhRR-deficient mice own a markedly increased sensitivity compared to wild-type littermate control mice. This result was supported by a stronger pathology as well as decreased IFNγ production in the ileum of AhRR-deficient mice. Using the CASP model, which induces polymicrobial peritonitis, it was shown that AhRR-deficient mice exhibited an increased survival rate compared to wild-type mice. Furthermore, the establishment of endotoxin tolerance in AhRR-deficient as well as AhR-deficient mice was analyzed. A tolerance indicated by decreased TNF production could be determined in wild-type, AhR and AhRR-deficient macrophages in vitro as well as in AhR- and AhRR-deficient and wild-type mice. Furthermore, AhR-deficient and wild-type mice were also able to establish an endotoxin tolerance after endotoxin priming in vivo. In the course of this work, it became evident of the AhRR has an influence in the intestinal and systemic immune system, which indicate an important role of the AhR/AhRR system in the regulation of immune responses.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	18.05.2018
Dateien geändert am:	18.05.2018
Promotionsantrag am:	14.11.2016
Datum der Promotion:	30.01.2017