Dokument: Hyaluronsäure als Bindeglied zwischen Diabetes und Tumorprogression

Titel:	Hyaluronsäure als Bindeglied zwischen Diabetes und Tumorprogression
Weiterer Titel:	Hyaluronan - A Link between Diabetes and Tumorprogression
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=42377
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20170515-102523-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. med. Dr. rer. nat. Twarock, Sören [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,70 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 15.05.2017 / geändert 15.05.2017
Beitragende:	Prof. Dr. Fischer, Jens W. [Gutachter] Prof. Dr. Timm J. Filler [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Epidemiologische Untersuchungen haben eine erhöhte Inzidenz verschiedener Tumorerkrankungen wie Leber-, Pankreas-, Endometrium-, Kolorektal-, Ösophagus-, Mamma- und Blasenkarzinom bei Typ 1 und Typ 2 Diabetikern identifiziert. Das Extrazellularmatrix-Molekül Hyaluronsäure ist ein unverzweigtes Polysaccharid, das aus Glukose-Vorstufen gebildet wird und die Tumorprogression über die Förderung von Proliferation, Invasion, adhäsionsunabhängigem Wachstum und Chemotherapie-Resistenz unterstützen kann. Das Ziel dieser Arbeit ist es, die Relevanz des Hyaluronsäure-Systems als Mediator der Tumorprogression unter diabetischen Bedingungen zu untersuchen. Dazu wurde der Einfluss einer erhöhten Glukose-Konzentration in Verbindung mit einer gestörten Insulin-Wirkung auf die Synthese der Hyaluronsäure untersucht. Zur genaueren Charakte¬risierung des zugrundeliegenden Mechanismus wurde ebenfalls die Aktivität von Glukose-verbrauchenden Stoffwechselwegen, wie Glykolyse und Pentosephosphatweg, in die Betrachtung miteinbezogen. In funktionellen Experimenten wurden schließlich die Auswirkungen der gesteigerten Hyaluronsäure-Synthese unter diabetischen Bedin¬gungen auf die Proliferation, die Invasion, das adhäsionsunabhängige Wachstum und die Adhäsion an Endothelzellen analysiert. Diese Arbeit zeigt, dass eine Hyperglykämie in Verbindung mit einer gestörten Insulinwirkung, wie sie durch einen absoluten Insulin-Mangel beim Typ-1-Diabetes bzw. durch eine Insulinresistenz beim Typ-2-Diabetes zustande kommt, zu einer Verringerung der Glykolyse führt. Die dadurch verstärkt anfallenden Glukose-Metaboliten der frühen Glykolyse, wie z.B. Glukose-6-Phosphat, stehen in der Folge als Substrate für eine gesteigerte Hyaluronsäure-Synthese zur Verfügung. Dieser Mechanismus führt schließlich zu einer Förderung der Tumorprogression. Somit stellt die unter diabetischen Bedingungen auftretende metabolische Umschaltung von Glukose-Katabolismus zu Hyaluronsäure-Anabolismus eine wichtige Verknüpfung zwischen Diabetes und Tumorprogression dar und bietet auf diese Weise eine Erklärung für die erhöhte Inzidenz von diversen Tumorentitäten bei diabetischen Patienten. Diese Erkenntnisse könnten in zukünftigen Untersuchung zur Etablierung einer zielgerichteten pharmakologischen Therapie für diabetische Tumorpatienten führen. Epidemiologic studies have identified an elevated incidence of certain tumor entities e.g. liver, pancreas, endometrium, colon, rectum, esophagus, breast, and bladder cancer in diabetes type 1 and type 2 patients. Hyaluronan is an unbranched polysaccharide, which is formed from glucose-derived precursors, that plays an important role in tumor development by supporting proliferation, invasion, anchorage-independent growth and chemotherapy resistance. The aim of this work was to elucidate the relevance of the hyaluronan system as a mediator of tumor progression under diabetic conditions. Therefore, the effects of hyperglycemia as well as perturbed insulin effects on the synthesis of HA were examined. Furthermore, the influence of glucose consuming pathways, i.e. glycolysis and pentose phosphate pathway, on the HA synthesis were evaluated. Finally, the impact of the elevated HA synthesis under diabetic conditions on important tumor characteristics such as proliferation, invasion, anchorage-independent growth and endothelial adhesion was assessed to prove a functional relevance of this mechanism. The work presented here shows that decreased insulin effects, which occur due to insulin deficiency in diabetes type 1 or insulin resistance in diabetes type 2, in connection with hyperglycemia diminish glycolysis and thus lead to the use of early glucose metabolites such as glucose-6-phosphate for HA production instead of energy gain. This mechanism eventually supports the progression of the tumor. Since increased HA production is of critical importance for cancer growth and spread, the cellular shift in glucose usage from glucose catabolism to HA anabolism thus represents an important link between diabetes and cancer progression and provides an explanation for the increased incidence of several tumor entities in diabetic patients. These findings may be used to establish a pharmacological therapy for diabetic patients with cancer diseases.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Dokument erstellt am:	15.05.2017
Dateien geändert am:	15.05.2017
Promotionsantrag am:	27.09.2016
Datum der Promotion:	02.05.2017