Dokument: Interactions of dopaminergic and histaminergic systems in health and disease

Titel:	Interactions of dopaminergic and histaminergic systems in health and disease
Weiterer Titel:	Interaktionen von dopaminergen und histaminergen Neuronen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=41395
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20180411-092609-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	De Luca, Roberto [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,45 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 03.03.2017 / geändert 03.03.2017
Beitragende:	Prof. Dr. Sergeeva, Olga [Gutachter] Prof. Dr. Aberle, Hermann [Gutachter]
Stichwörter:	neuroscience sleep-waking histamine dopamine
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	6. Zusammenfassung Die histaminergen (HA) Neurone liegen exklusiv im hinteren Hypothalamus, feuern strikt ausschließlich während Wachheit und kontrollieren durch weitverzweigte Projektionen über metabotrope Rezeptoren viele Funktionen des zentralen Nervensystems, wie Kognition, Energieverwaltung und das Endokrinium. Sie spielen eine zentral wichtige Rolle in der Aufrechterhaltung des Wachzustandes. Histamin wirkt als Transmitter im Säugerhirn vorwiegend über H1-, H2- und H3-Rezeptoren. Die H3-Rezeptoren sind Autorezeptoren, die Synthese und Freisetzung von Histamin sowie die Aktivität der HA Neurone hemmen. Antagonisten bzw. inverse Agonisten steigern deshalb die Vigilanz und werden derzeit mit der Indikation Narkolepsie und andere Tagesschläfrigkeit in die Klinik eingeführt. Die erste zugelassene Substanz (Pitolisant, Wakix) verbessert auch die Symptomatik „dopaminerger (DA) Erkrankungen“ wie M. Parkinson. Eine frühere Arbeit (Yanovsky et al., 2011) hat gezeigt, dass L-Dopa und Dopamin HA Neurone im TMN der Ratte erregen und einen Synergismus zwischen DA und HA Systemen bei der Steuerung der Wachheit vorgeschlagen. Die vorliegende Arbeit verfolgte zwei Ziele: (1) die Entwicklung von Protokollen zur Identifikation DA und HA Neurone in neuartigen transgenen Mauslinien; (2) Untersuchungen der Wirkungsmechanismen eines Konjugates von Dopamin mit N-oleoylsäure, N-oleoyl dopamin (OLDA), welches neben Dopamin in catecholaminergen Neuronen synthetisiert wird. Elektrophysiologische, molekularbiologische und immunhistochemische Verfahren wurden herangezogen für die Charakterisierung der Rezeptoren, Ionenkanäle und Signalwege, die die Wirkung von OLDA vermitteln. In mesencephalen Dopamin-Neuronen und Histamin-Neuronen des tuberomamillären Kerns (TMN) im hinteren Hypothalamus wurden Interaktionen mit D2-type Rezeptoren, dem Capsaicin-Rezeptor (Transient Receptor Vanilloid 1, TRPV1) und Cannabinoid-Rezeptoren untersucht. Eine Heterogenität der HA Neurone bezüglich ihrer Sensitivität für Capsaicin und die Rolle von Substanz P sowie Glutamat in der entwicklungsbedingten Abnahme dieser Sensitivität werden beschrieben. Dabei wurde eine neue Population „konditionell DA“ Neurone im TMN entdeckt. Neue transgene Mausmodelle wurden generiert und validiert, die die visuelle Identifikation DA und HA Neurone mit Fluoreszenzmikroskopie im lebenden Gewebe erlauben. Dabei wurde der Mechanismus einer Vulnerabilität der H3-Rezeptor-vermittelten Autoinhibition aufgedeckt, welcher bei der klinischen Anwendung dieser Substanzen zu berücksichtigen sein wird.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	11.04.2018
Dateien geändert am:	11.04.2018
Promotionsantrag am:	15.12.2015
Datum der Promotion:	23.03.2016