Dokument: Genetische Analyse der Urothelzelllinien BC44 und BC61
| Titel: | Genetische Analyse der Urothelzelllinien BC44 und BC61 | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=40980 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20170213-093117-7 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Weilandt, Merlin [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Schulz, Wolfgang A. [Gutachter] Prof. Dr. Rieder, Harald [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Urothelzellkarzinom; BC44; BC61; Deletion; Amplifikation | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Das Urothelzellkarzinom (UC) ist durch häufige genetische Instabilität in Form chromosomaler Veränderungen charakterisiert, die mit der Tumorprogression zunimmt. Um Zielgene von chromosomalen Amplifikationen oder Deletionen zu identifizieren, wurden die zwei kürzlich etablierten UC-Zelllinien BC44 und BC61 näher untersucht. Dazu wurden mit Hilfe der array comparative genomic hybridization (aCGH) Gene aus Regionen mit evidenten Chromosomenveränderungen herausgesucht. Um Aussagen über deren generelle Bedeutung im UC zu treffen, wurden die Ergebnisse dieser Analyse mit weiteren Datensätzen verglichen. Betrachtet wurde zum einen eine globale Expressionsanalyse von BC61, zum anderen sechs öffentlich zugängliche Datensätze aus Microarray-basierten Expressionsanalysen von UC-Geweben. In den Expressionsanalysen wurde die differentielle Expression zwischen UC und normalem Urothel bestimmt. Die chromosomalen Veränderungen in BC61 wurden mit Expressionsveränderungen verglichen, um zu bestimmen, inwieweit die Aberrationen Einfluss auf die RNA-Expression haben.
Dabei hat sich ergeben, dass BC44 und BC61 eine homozygote Deletion im Bereich 9p21 und eine Amplifikation im Bereich von 11q13.2 gemeinsam haben. Im Zentrum dieser gemeinsamen Veränderungen stehen die Gene CDKN2A bzw. CCND1. Weitere Gemeinsamkeiten zeigen sich bei 11 deletierten und 115 zugewonnenen Genen. Auch in den öffentlichen Expressionsdaten von UC fanden sich Übereinstimmungen. Hier waren 230 Gene mit einer gesteigerten und 349 mit einer verminderten Expression gleichsam verändert. Einige dieser Gene gehören wiederum auch zu den in BC44 und BC61 zugewonnenen oder deletierten Genen. Darunter die bereits für das UC wohl bekannte Onkogene und Tumorsuppressorgene E2F1 und CCNE1. Unter funktionellen Aspekten weisen die Ergebnisse dieser Arbeit zum einen auf typische Veränderungen des UC hin, die den Zellzyklus, die Apoptose oder die epigenetische Regulation beeinflussen. Es finden sich aber auch eher unverstandene bzw. selten beschriebene Veränderungen, wie die häufige Deletion von 8p21-22 oder die Beeinflussung von immunmodulierenden Genen, die einer näheren Untersuchung im Kontext des UC unterzogen werden sollten. Von besonderem Interesse sind in dieser Arbeit auffällig gewordene Gene, die für andere Tumoren gut, jedoch für das UC nicht bzw. nicht hinreichend untersucht wurden. Exemplarisch wären hier ERGIC, NUP155, PPP3CC, SKP2 oder wie bereits angedeutet Interferon- und Defensin-Gene zu nennen. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass das Urothelkarzinom trotz der Anstrengungen der letzten Jahre noch relativ unerforscht ist und seine weitere Erforschung noch einiges an Potential birgt, um die Therapie und die Prognose zukünftiger Patienten zu verbessern.ackground: Urothelial carcinoma (UC) is characterized by multiple recurrent chromosomal changes on a background of increasing genomic instability. To define target genes of recurrent deletions and amplifications, we explored which gene alterations are common in UC, in two recently established cell lines, BC44 and BC61. Materials and Methods: Genes located in regions of gain or deletion in the cell lines were identified by array comparative genomic hybridization (aCGH). Six published microarray datasets were analyzed for genes differentially expressed between urothelial tumor vs. normal tissues. Gene expression and chromosomal changes were compared in BC61 cells. Results: The cell lines share homozygous deletions at 9p21 around CDKN2A and amplifications at 11q13.2 around CCND1. In both cell lines 11 genes were commonly lost and 115 gained. Across UC in general, 230 genes were expressed stronger and 349 weaker; a subset displaying corresponding genetic changes in the cell lines. The commonly affected subset contains well-investigated genes like E2F1 and CCNE1, but also several genes not yet sufficiently investigated in UC. Discussion: Our approach highlights genes involved in cell cycle regulation, apoptosis and signal transduction as commonly deregulated across UC. Nevertheless, many chromosomal regions undergoing recurrent changes harbor several commonly deregulated genes that may act jointly in UC development and progression. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 13.02.2017 | |||||||
| Dateien geändert am: | 13.02.2017 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 10.05.2016 | |||||||
| Datum der Promotion: | 12.01.2017 |
