Dokument: Strukturoptimierung von antiplasmodial aktiven Pyrrolopyrazol-, Benzimidazol- und Fosmidomycin-Derivaten

Titel:	Strukturoptimierung von antiplasmodial aktiven Pyrrolopyrazol-, Benzimidazol- und Fosmidomycin-Derivaten
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=40891
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20170113-082020-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Konzuch, Sarah [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,38 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 11.01.2017 / geändert 11.01.2017
Beitragende:	Prof. Dr. Kurz, Thomas [Gutachter] Prof. Dr. Stark, Holger [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:	In der vorliegenden Arbeit wurden zwei unterschiedliche Projekte bearbeitet, welche beide die Entwicklung von Wirkstoffen gegen Malariaparasiten der Gattung Plasmodium spp. thematisieren. Das erste Projekt befasst sich mit der Optimierung von zwei gegenüber asexuellen Blutstadien wirksamer Leitstrukturen aus der Malaria Box von MMV. Diese Hits sind zuvor durch ein Target-basiertes Screening der 400 Substanzen aus der Malaria Box als PfDxr-Inhibitoren identifiziert worden. Zur Bestätigung und Ergänzung der bereits durch MMV bereitgestellten, antiplasmodialen in vitro-Aktivitäten der Leitstrukturen wurden diese zunächst resynthetisiert. Anschließend folgte die Synthese strukturverwandter Derivate und die Untersuchung der antiplasmodialen in vitro-Aktivität gegenüber dem Chloroquin-sensitiven P. falciparum-Stamm 3D7, dem multiresistenten Stamm Dd2 sowie der enzymhemmenden Aktivität gegenüber PfDxr durch kooperierende Arbeitsgruppen. Um eine Aussage über die Selektivität der synthetisierten Verbindungen machen zu können, wurden zudem Zytotoxizitätsbestimmungen unter Verwendung verschiedener Zelllinien durch kooperierende Arbeitsgruppen durchgeführt. Da Wirkstoffe mit Aktivität gegenüber mehreren Lebensstadien der Plasmodien von besonderem Interesse sind, wurden ausgewählte Vertreter auch hinsichtlich ihrer Aktivität gegenüber extraerythrozytären Formen von P. berghei (P. beghei EEF) untersucht. Zudem wurde jeweils ein Derivat beider Leitstrukturen mit vielversprechender in vitro-Aktivität für ein in vivo-Experiment ausgewählt. In der Arbeitsgruppe Kurz wurden in den letzten Jahren zahlreiche inverse Carba-, Oxa- und Thia- Analoga von Fosmidomycin mit Aktivität gegenüber P. falciparum Dxr entwickelt. Daher umfasst das zweite Projekt abschließende Untersuchungen von Struktur-Wirkungs-Beziehungen inverser Fosmidomycin-Analoga basierend auf den Erkenntnissen dieser vorangegangenen Arbeiten. Neben der Untersuchung der antiplasmodialen in vitro-Aktivität und der Aktivität gegenüber PfDxr wurde zusätzlich die Aktivität gegenüber EcDxr und MtDxr untersucht. Von den inversen Fosmidomycin-Analoga, welche die besten Enzymhemmungen von PfDxr aufzeigten, wurden zudem durch Kooperationspartner mittels X-Ray-Analyse die Bindungsmodi an PfDxr aufgeklärt.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie
Dokument erstellt am:	13.01.2017
Dateien geändert am:	13.01.2017
Datum der Promotion:	10.12.2016