Dokument: Charcot-Marie-Tooth Typ 4A: GDAP1 erhöht die zelluläre Glutathionkonzentration und schützt vor oxidativem Stress

Titel:	Charcot-Marie-Tooth Typ 4A: GDAP1 erhöht die zelluläre Glutathionkonzentration und schützt vor oxidativem Stress
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=40690
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20161219-124431-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Frede, Svenja [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,59 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.12.2016 / geändert 12.12.2016
Beitragende:	Prof. Dr. Axel Methner [Gutachter] Priv.-Doz. Dr. Alexander Mathes [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) umfasst eine Gruppe erblicher sensomotorischer Polyneuropathien. Die häufigste rezessiv vererbte Form der CMT wird durch Mutationen im Gen für Ganglioside-induced differentiation associated protein 1, kurz Gdap1 ausgelöst und heißt CMT4A. Bisher ist noch nicht viel über GDAP1 bekannt: Es ist ein Protein der äußeren Mitochondrienmembran und beeinflusst die Mitochondrien-morphologie. In Untersuchungen über oxidativen Stress und mögliche Schutzfaktoren konnte in der gegen oxidativen Stress resistenten Zelllinie HT22R im Vergleich mit ihrer sensitiven Ursprungszelllinie eine Überexpression von GDAP1 nachgewiesen werden. In diesen Versuchen wurde oxidativer Stress mittels oxidativer Glutamattoxizität ausgelöst. Hierbei kommt es durch eine Erhöhung der extrazellulären Glutamatkonzentration zu einer Hemmung der Zystinaufnahme und somit zu einer Verminderung von intrazellulärem Glutathion. In der Folge erliegt die Zelle oxidativem Stress, ausgelöst durch ihre endogen produzierten reaktiven Sauerstoffspezies. Die oben genannte Zelllinie HT22R ist eine Zelllinie, die resistent gegenüber dieser Form von oxidativem Stress ist. Die dieser Arbeit zugrunde liegende Hypothese ist, dass die Hochregulation von GDAP1 an der Resistenz von HT22R-Zellen gegen oxidativen Stress beteiligt ist. In dieser Dissertation werden die Funktion von GDAP1 und eine mögliche Rolle von oxidativem Stress in der Pathophysiologie der CMT-Krankheit genauer untersucht. Zunächst wurde die Überexpression von GDAP1 in HT22R-Zellen auch auf Proteinebene bestätigt. Im Folgenden konnte dann in den glutamatsensitiven HT22-Zellen durch GDAP1-Überexpression ein Schutz vor oxidativem Stress induziert werden, nicht aber durch die Überexpression von GDAP1 mit krankheitsauslösenden Mutationen. Außerdem führte die Überexpression von GDAP1, nicht aber die Überexpression von GDAP1 mit krankheitsauslösenden Mutationen zu einer Erhöhung der intrazellulären Glutathionkonzentration, einem wichtigen intrazellulären Antioxidans. Diese Ergebnisse legen nahe, dass oxidativer Stress an der Pathophysiologie der CMT4A beteiligt ist.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	19.12.2016
Dateien geändert am:	19.12.2016
Promotionsantrag am:	22.09.2015
Datum der Promotion:	07.12.2016