Dokument: Die Rolle des 20S Proteasoms in Bezug auf den Abbau pulmonaler Proteine und in der Pathogenese des Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)

Titel:	Die Rolle des 20S Proteasoms in Bezug auf den Abbau pulmonaler Proteine und in der Pathogenese des Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)
Weiterer Titel:	The Role of the 20S proteasome in regard for the degradation of pulmonary proteins and the pathogenesis of the acute respiratory distress syndrome
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=40599
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20161209-091153-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Büren, Carina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 10,22 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 04.12.2016 / geändert 04.12.2016
Beitragende:	Prof. Dr. Bauer, Inge [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. med. Akhyari, Payam [Gutachter]
Stichwörter:	20S Proteasom, ARDS, Massenspektrometrie
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Das Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) ist eine Erkrankung mit einer signifikanten Mortalität. Jüngste Arbeiten konnten extrazelluläres 20S Proteasom im ARDS nachweisen und zeigen, dass es wahrscheinlich an der Pathogenese des ARDS beteiligt ist. Im Rahmen dieser Arbeit sollte daher die Bedeutung des 20S Proteasoms für das ARDS untersucht werden. Dazu wurde analysiert, ob spezifische Proteine des Alveolarraums durch das 20S Proteasom in in-vitro-Verdau Versuchen degradiert werden. Hierfür wurden die Proteinkonzentrationen und –muster in Bronchoalveolären Lavage (BAL)-Proben von lungengesunden Probanden und ARDS-Patienten bestimmt und jeweils spezifische Proteine massenspektrometrisch identifiziert. Diese Proteine wurden einem in-vitro-Verdau durch das 20S Proteasom unterzogen, die Verdauprodukte massenspektrometrisch analysiert und so das Verdau-verhalten des 20S Proteasoms als auch der Einfluss der Versuchsbedingungen untersucht. Die Proteinkonzentrationen und -muster in BAL-Proben von lungengesunden Probanden und ARDS-Patienten unterschieden sich signifikant. Es konnten u.a. das humane Surfactant-Protein A1 (SP-A1) als ein für lungengesunde Probanden und das humane Serum Albumin (HSA) als ein für ARDS-Patienten vermehrt auftretendes Protein nachgewiesen werden. SP-A1 konnte im in-vitro-Verdau stark degradiert, HSA hingegen kaum durch das 20S Proteasom verdaut werden. Insgesamt hing die Effektivität des Verdaus aber auch von den Verdaubedingungen (wie bspw. Inkubationszeit, Puffer, pH und Chaperone) und von der Struktur der Substrate, insbesondere des Oxidationszustandes, ab. Weiter konnte gezeigt werden, dass das 20S Proteasom neben den bekannten Aktivitäten (Caspase-, Chymotrypsin und Trypsin-ähnliche Aktivität) noch weitere atypische Enzymaktivitäten aufweist. Eine Erniedrigung der alveolären SP-A1- und eine Erhöhung der HSA-Konzentrationen sind pathognomonisch für das ARDS. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass SP-A1 in-vitro effektiv, HSA hingegen kaum durch das 20S Proteasom degradiert wird. Somit ist eine Dysfunktion des extrazellulären proteasomalen Systems möglicherweise eine wichtige pathophysiologische Komponente im ARDS. Diese Dysfunktion wird auch durch eine Veränderung des alveolären Milieus begünstigt, welches im ARDS im Vergleich zum Lungengesunden stark verändert ist. Ferner konnten neben den drei bekannten enzymatischen Aktivitäten des 20S Proteasoms weitere atypische Aktivitäten charakterisiert werden. Somit liefert die vorliegende Arbeit einen neuen, vertieften Einblick in die Funktionsweise des 20S Proteasoms und in den Pathomechanismus des ARDS. Ob eine gezielte Beeinflussung der Konzentration bestimmter alveolärer Proteine einen neuen Therapieansatz für das ARDS darstellt, müssen künftige Studien zeigen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	09.12.2016
Dateien geändert am:	09.12.2016
Promotionsantrag am:	23.04.2016
Datum der Promotion:	14.11.2016