| Beschreibung: | Das Magenkarzinom ist derzeit der vierthäufigste Tumor weltweit und mit einer hohen Letalität verbunden, was nicht zuletzt an der späten Diagnosestellung im fortgeschrittenen Tumorstadium liegt. Beim intestinalen Typ des Magenkarzinoms nach Laurén verläuft die Karzinogenese häufig über den Correa-Pathway. Der EGFR-Signalkaskade kommt in diesem Zusammenhang eine besondere Rolle zu. Sie bewirkt eine Proliferation sowohl von gesunden als auch von transformierten Zellen. Entstehen aktivierende Mutationen in an ihr beteiligten Genen, können diese sich von der Signalkaskade entkoppeln. Dadurch entfällt inhibitorisches feedback und Tumorzellen können ungehindert wachsen. In der vorliegenden Arbeit wurden Hotspot-Mutationen folgender Protoonkogene untersucht: KRAS Exon 2, BRAF Exon 15 und PIK3CA Exon 9 und 20. Da die EGFR-Signalkaskade an der Karzinogenese vieler Tumorentitäten beteiligt ist, versuchten verschiedene Forschungsgruppen mit Hilfe molekularer Antikörper zielgerichtet den EGF-Rezeptor zu blockieren, um Tumorwachstum zu unterdrücken. Zu nennen sind Medikamente wie Cetuximab und Panitumumab, die z.B. beim kolorektalen Karzinom bereits im klinischen Alltag verwendet werden. Trotzdem lag die Ansprechrate der targeted therapy nur bei ca. 10-20%. Eine mögliche Ursache könnten aktivierende Mutationen von Protoonkogenen der EGFR-Signalkaskade sein. Wenn man diese vor Beginn einer EGFR-Antikörpertherapie durch Mutationsanalysen herausfiltert, könnte man eine individuelle Tumortherapie gewährleisten, wobei aufwendige und kostspielige Medikamente wie Cetuximab nur Patienten zukämen, die wirklich von ihnen profitieren. Die Prävalenzen von Mutationen in Protoonkogenen der EGFR-Kaskade wurden beim Magenkarzinom bisher schlecht untersucht. Ein wichtiger Faktor, der den Erfolg der Antikörpertherapie einschränkt, kann die Heterogenität von Mutationen von Primärtumor und Metastasen sein. In der vorliegenden Arbeit wurden 72 Patienten untersucht, bei denen jeweils Tumorzentrum und Invasionsfront getrennt voneinander betrachtet wurden. Weiterhin existierten bei 50 Patienten Lymphknotenmetastasen und bei drei Patienten zusätzlich Fernmetastasen. Es fanden sich insgesamt vier KRAS-Mutationen in Exon 2 (5,6% des Gesamtkollektivs), in drei Fällen die Mutation G12D, einmal G12V. Es ließ sich nach statistischer Berechnung keine Korrelation zwischen Auftreten von Mutationen und histopathologischen Parametern feststellen. In keinem Fall herrschte intratumorale Heterogenität zwischen Tumorzentrum und -invasionsfront (0%). Bezogen auf das Gesamtkollektiv lag zu 2% intertumorale Heterogenität zwischen KRAS-Mutationen in Primärtumor und Lymphknotenmetastase vor. Das entspricht bei zwei betroffenen Lymphknotenmetastasen 50% der Patienten mit Mutationen. Außerdem bestand zu 33,3% intertumorale Heterogenität zwischen Primärtumor und Fernmetastase, bei insgesamt drei Metastasen im Gesamtkollektiv. Es konnten keine Mutationen in den Hotspots von BRAF Exon 15 und PIK3CA Exon 9 exploriert werden. PIK3CA Exon 20 war in unserem Kollektiv bei vier Patienten mutiert (5,6% des Gesamtkollektivs). In allen Fällen handelt es sich um die Mutation H1047R. Intratumorale Heterogenität im Primärtumor gab es in 4,2% bezogen auf alle Patienten (Wildtyp im Tumorzentrum und Mutation an der Invasionsfront 2,8%; Mutation im Tu-morzentrum und Wildtyp an der Invasionsfront 1,4%). Betrachtet man die vier Mutationen einzeln lag intratumorale Heterogenität zu 75% vor. Intertumorale Heterogenität zwischen Primärtumor und Lymphknotenmetastase existierte in 8% im Gesamtkollektiv aller 72 Patienten, dementsprechend 100% aller Lymphknotenmetastasen bei vorliegender PIK3CA-Mutation. Bezüglich Primärtumor und Fernmetastase herrschte in 33,3% des Gesamtkollek-tivs intertumorale Heterogenität und 100% bei Fermetastasen mit PIK3CA-Mutation. Das seltene Auftreten von KRAS-, BRAF- und PIK3CA-Mutationen lässt vermuten, dass diese beim Magenkarzinom primär nicht die Ursache für die Resistenz gegenüber der Therapie mit EGFR-spezifischen Antikörpern darstellen.
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