Dokument: Pathomechanisms of insulin secretion disorders: Role of pancreatic NMDA receptors in diabetes mellitus and aberrant expression of MCT1 in hyperinsulinaemic hypoglycaemia
| Titel: | Pathomechanisms of insulin secretion disorders: Role of pancreatic NMDA receptors in diabetes mellitus and aberrant expression of MCT1 in hyperinsulinaemic hypoglycaemia | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=39912 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20161017-114746-3 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dr. med. Welters, Alena [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Lammert, Eckhard [Gutachter] Prof. Dr. Mayatepek, Ertan [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Kohlenhydrate sind eine der drei Hauptenergielieferanten des menschlichen Körpers. Insbesondere die
ausreichende Versorgung des Gehirns mit Glukose ist essentiell, um eine normale Gehirnleistung gewährleisten zu können. Sowohl zu niedrige Blutzuckerspiegel (Hypoglykämien) als auch erhöhte Blutzuckerspiegel (Hyperglykämien) sind mit akuten lebensbedrohlichen Ereignissen assoziiert (Koma) und können bei wiederholtem Auftreten zu bleibenden Hirnschäden führen (Hypoglykämien) sowie Folgeerkrankungen induzieren (Hyperglykämien). Daher ist es wichtig, den Blutzuckerspiegel innerhalb eines eng definierten Bereichs aufrechtzuerhalten (Glukosehomöostase). Die Glukosehomöostase wird primär über die kontrollierte Freisetzung pankreatischer Hormone in den Blutkreislauf reguliert. Diese werden von den verschiedenen Zelltypen der sogenannten Langerhans-Inseln sekretiert. Insbesondere die Auswirkungen der Hormone Insulin und Glukagon auf den Kohlenhydratstoffwechsel sind für die Aufrechterhaltung eines normalen Blutzuckerspiegels entscheidend. Insulin wird von der pankreatischen Betazelle synthetisiert und freigesetzt. Eine normale Betazellfunktion ist daher eine Grundvoraussetzung, um eine physiologische Insulinsekretion und Glukosehomöostase zu gewährleisten. Dysfunktionen der Betazelle gehen mit einer gestörten Insulinsekretion einher und sind maßgeblich am Auftreten von Hyperglykämien und Hypoglykämien beteiligt. Die Erkrankung Diabetes mellitus (DM) und das Spektrum Hyperinsulinämischer Hypoglykämien (HH) umfassen eine Gruppe heterogener metabolischer Störungen, die durch das Auftreten von Hyperglykämien (DM) oder Hypoglykämien (HH) charakterisiert sind. DM und HH sind letztlich das Resultat einer bestehenden Betazelldysfunktion (DM und HH) und eines sukzessiven Absterbens der Betazellen (DM). Infolge dessen kommt es zu einer gestörten Insulinsekretion mit einem zunächst relativen, später absoluten Insulinmangel (DM), oder einer für den aktuellen Blutzuckerspiegel inadäquat hohen Insulinsekretion (HH). Die der Betazelldysfunktion und dem Betazelltod zugrunde liegenden molekularen Mechanismen und Signalwege sind bis heute nicht ausreichend verstanden. Die Therapieoptionen zur Behandlung des DM und der persistierenden HH sind unzureichend und die Entwicklung neuer Medikamente ist wünschenswert. Wir haben herausgefunden, dass pankreatische N-Methyl-D-Aspartat Rezeptoren (NMDAR) die Betazellfunktion und das Überleben der Langerhans-Inseln beeinflussen. Darüber hinaus konnten wir erstmals die Expression des Monocarboxylat-Transporters 1 (MCT1, auch bekannt als SLC16A1) in den insulinproduzierenden Inselzellen eines Patienten mit persistierendem HH nachweisen. So hat unsere Arbeitsgruppe in einer in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlichten Arbeit zeigen können, dass die genetische Deletion oder pharmakologische Blockade pankreatischer NMDAR die glukose-stimulierte Insulinsekretion muriner und menschlicher Langerhans-Inseln steigert, in verschiedenen Mausmodellen sowie bei Typ 2 Diabetikern die Glukosetoleranz verbessert und unter diabetogenen Bedingungen in vitro sowie in einem Mausmodell für den Typ 2 Diabetes mellitus in vivo Inselzellschutz vermittelt. Darüber hinaus konnten wir nachweisen, dass die pathogene Expression von MCT1 in menschlichen insulinproduzierenden Inselzellen mit einer Sonderform des HH assoziiert ist, bei der es infolge anaerober körperlicher Ausdauerleistungen zu Hypoglykämien kommt (EIHI). In dieser, in der Fachzeitschrift Diabetologia veröffentlichten Arbeit, haben wir einen Patienten mit EIHI und Insulinom klinisch charakterisiert und MCT1 in Insulinomzellen nachgewiesen. Zudem haben wir MCT1 in drei weiteren Insulinomen detektiert. Zusammenfassend haben wir die Rolle pankreatischer NMDAR im Hinblick auf die Erkrankung Diabetes mellitus charakterisiert. Außerdem haben wir zeigen können, dass die Expression von MCT1 in menschlichen insulinproduzierenden Inselzellen mit EIHI sowie möglicherweise mit der Entstehung von Insulinomen assoziiert ist. Unsere Forschungsarbeiten erweitern den Wissensstand in Bezug auf die Pathogenese von Erkrankungen die mit einer gestörten Insulinsekretion einhergehen. Sie können helfen, neue Medikamente zu entwickeln, die die Betazellfunktion wiederherstellen und den Betazelltod verhindern.Carbohydrates are one of the human’s three main energy sources, and glucose is an essential metabolic fuel for the brain. Both, low blood glucose concentrations (hypoglycaemia) as well as elevated blood glucose concentrations (hyperglycaemia) are associated with acute life-threatening events (coma) and may induce long-term complications such as permanent brain injury (hypoglycaemia) or cardiovascular disease (hyperglycaemia) when existing over time. It is therefore important to maintain blood glucose concentration within a narrow range (glucose homeostasis). The control of glucose homeostasis is primarily achieved by the coordinated release of pancreatic hormones into the bloodstream, particularly insulin and glucagon, and their action on carbohydrate metabolism. Insulin is synthesized and released by the pancreatic β-cell. Therefore, β-cell function is imperative to ascertain physiologic insulin secretion and glucose homeostasis. β-cell dysfunction, that may result in impaired or excessive insulin secretion, plays a critical role in the development of hyperglycaemia and hypoglycaemia. Diabetes mellitus (DM) and hyperinsulinaemic hypoglycaemia (HH) encompass groups of heterogeneous metabolic disorders that are characterized by hyperglycaemia (DM) or hypoglycaemia (HH). The disorders ultimately manifest as a result of β-cell dysfunction (DM and HH) and β-cell death (DM) leading to defective insulin secretion: insulin secretion is either impaired (DM) or increased and inappropriate for the current blood glucose concentration (HH). The molecular mechanisms and metabolic pathways underlying β-cell dysfunction and β-cell death in DM and HH are not yet fully understood, and the current treatment options for DM and HH are insufficient. Therefore, there is an urgent need to develop new therapeutics. We characterized the role of pancreatic N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) in β-cell function and survival and, for the first time, identified aberrant expression of MCT1 (also known as SLC16A1), encoding the monocarboxylate transporter subtype 1 (MCT1), in insulin-producing islet cells of a patient suffering from persistent HH. Precisely, our data recently published in the journal Nature Medicine provide evidence that genetic deletion of pancreatic NMDARs or pharmacologic inhibition of NMDARs increases glucose-stimulated insulin secretion from mouse and human pancreatic islets and improves glucose tolerance in mice and men while leaving basal insulin secretion largely unaffected. In addition, we were able to demonstrate that pharmacologic inhibition of NMDARs enhances islet cell survival under diabetogenic conditions, both in the type 2 diabetic mouse model db/db in vivo and in isolated human pancreatic islets in vitro. Our work published in the journal Diabetologia reveals that aberrant expression of MCT1 in human insulin-producing islet cells is associated with exercise-induced hyperinsulinaemic hypoglycaemia (EIHI), a rare form of persistent HH. We report the case of an EIHI patient in which HH was caused by an MCT1- expressing insulinoma and identified MCT1 protein in three additional insulinomas. Taken together, we characterized the role of pancreatic NMDARs in diabetes mellitus and provide evidence that MCT1 expression in insulin-producing islet cells is associated with EIHI and possibly insulinoma formation. Our findings expand the current knowledge on the pathomechanisms of insulin secretion disorders and may help to develop new therapeutics to maintain normal β-cell function and prevent β-cell death. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 17.10.2016 | |||||||
| Dateien geändert am: | 17.10.2016 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 15.02.2016 | |||||||
| Datum der Promotion: | 11.07.2016 |
