Dokument: Behandlung myelodysplastischer Syndrome mit del(5q) Aberration mit niedrigdosierter Cytarabintherapie

Titel:Behandlung myelodysplastischer Syndrome mit del(5q) Aberration mit niedrigdosierter Cytarabintherapie
Weiterer Titel:Treatment of myelodysplastic syndromes with del(5q) aberration with low dose cytarabine
URL für Lesezeichen:https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=38935
URN (NBN):urn:nbn:de:hbz:061-20160719-085918-0
Kollektion:Dissertationen
Sprache:Deutsch
Dokumententyp:Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:Text
Autor: Hellmich, Nikolai [Autor]
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Dateien vom 14.07.2016 / geändert 14.07.2016
Beitragende:Prof. Dr. Giagounidis, Aristoteles [Gutachter]
PD Dr. med Laws, Hans-Jürgen [Gutachter]
Stichwörter:del(5q) MDS
Dewey Dezimal-Klassifikation:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind hämatopoetische Stammzellerkrankungen, die zu einer ineffektiven Blutbildung mit erhöhtem Risiko eines Übergangs in akute myeloische Leukämien führen. In 10 - 15% der Patienten mit zytogenetischen Aberrationen lässt sich in den malignen Zellen eine Deletion am langen Arm des Chromosoms 5 unter Einbezug der Chromosomenbanden q31-q33 nachweisen. Auf diesem Chromosomenabschnitt sind auf etwa 1,6 Megabasen Länge 40 Gene kodiert, von denen vor allem die Haploinsuffizienz des Gens zur Ribosomenherstellung RPS14 für die klinischen Charakteristika der del(5q) MDS verant-wortlich gemacht wird. Typischerweise kommt es zu transfusionspflichtiger makrozytärer Anämie mit Thrombozytose, leichter Neutropenie und einer erhöhten Übergangswahrschein-lichkeit in eine akute Leukämie. Allerdings besteht abhängig von zytogenetischen und mole-kularen Zusatzaberrationen eine ausgesprochene Heterogenität des Krankheitsbildes, was sich in einer stark variierenden Lebenserwartung ausdrückt. Patienten mit komplexen Karyotypen und del(5q) haben eine sehr schlechte mediane Überlebenszeit von unter 9 Monaten und be-nötigen frühzeitig kurative Behandlungskonzepte. Im Gegensatz dazu haben Patienten mit isolierter del(5q) MDS eine akzeptable Langzeitprognose mit einem medianen Überleben von bis zu 9 Jahren. Allerdings benötigen fast alle Patienten im Verlauf ihrer Erkrankung regel-mäßige Bluttransfusionen. Um die Transfusionspflicht der Patienten zu verringern wurde in Europa die immunmodulatorische Substanz Lenalidomid für die Therapie der MDS mit del(5q) ohne weitere chromosomale Aberrationen in den Niedrig-Risiko-Stadien (IPSS Low und Int-I) im Jahre 2013 zugelassen. In verschiedenen Studien konnte unter Einsatz der Sub-stanz eine Transfusionsfreiheit in ca. 60% der behandelten Patienten für im Median etwa 24 Monate erreicht werden. Diese ermutigenden Ergebnisse der Lenalidomid-Studien beschränk-ten sich allerdings auf Patienten in den IPSS-Gruppen Low und Intermediate-I (Niedrig-Risiko-MDS) [40-42]. Bei Hoch-Risiko-MDS mit del(5q) sind die Ansprechraten und die Ansprechdauer deutlich geringer [84]. Die Anwendung von niedrigdosiertem Cytarabin hat in der Vergangenheit bei Patienten mit del(5q) MDS in unkontrollierten Einzelbeobachtungen relevante Ansprechraten gezeigt, wurde jedoch nicht an größeren Patientengruppen systema-tisch untersucht. Die hier vorgestellte retrospektive Analyse von 17 Patienten mit MDS und del(5q), die mit niedrigdosiertem Cytarabin behandelt worden sind, umfasst die größte jemals beschriebene Patientengruppe mit diesem Behandlungsansatz und bestätigen die hohen Re-missionsraten auch bei Patienten mit höheren Risikoformen wie Blastenvermehrung oder einer zusätzlichen Chromosomenaberration. In einem Fall konnte eine komplette hämatologische und zytogenetische Remission über mehr als 5 Jahre erreicht werden. Die Substanz ist ebenso wie Lenalidomid in der Lage, komplette zytogenetische Remissionen zu induzieren. Weiterhin zeigt sich, dass niedrig dosiertes Cytarabin bei Patienten wirksam ist, bei denen bereits mehrere Vorbehandlungen erfolgten. Auch die wiederholte Verabreichung nach einem zwischenzeitlichen Krankheitsprogress induzierte erneute hämatologische Remissionen und teilweise komplette zytogenetische Remissionen. Das Nebenwirkungsspektrum der Therapie und insbesondere die regelhaft auftretende Neutropenie sind beherrschbar. Das Therapiean-sprechen für Niedrigrisiko-MDS mit del(5q) wie für Hochrisiko-MDS mit del(5q) war ver-gleichbar, so dass die Therapie mit LD Ara-C in jedem Stadium der Erkrankung angewendet werden kann. Die Langzeitverläufe der Patienten weisen auf eine Verbesserung der Gesamt-prognose der Patienten durch die Therapie hin. Die subkutane Applikation erlaubt eine ambu-lante Therapie, die den Patienten eine hohe Lebensqualität garantiert. Gleichzeitig liegt ein erheblicher Kostenunterschied zwischen monatlich 8.000 € für Lenalidomid und 320 € für niedrigdosiertes Cytarabin vor. Weitere klinische Studien, insbesondere ein direkter Vergleich zwischen niedrigdosiertem Cytarabin und Lenalidomid sind sinnvoll, um den Stellenwert der Substanzen in einer kontrollierten Studie für alle Unterformen der del(5q) MDS einzuordnen.
Fachbereich / Einrichtung:Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:19.07.2016
Dateien geändert am:19.07.2016
Promotionsantrag am:18.03.2015
Datum der Promotion:12.07.2016
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