Dokument: Einfluss des Hepatitis C Virus auf die Induktion der CXCR2 Liganden Expression in seiner Wirtszelle sowie deren Verstärkung und biologische Relevanz in Antwort auf den epidermalen Wachstumsfaktor
| Titel: | Einfluss des Hepatitis C Virus auf die Induktion der CXCR2 Liganden Expression in seiner Wirtszelle sowie deren Verstärkung und biologische Relevanz in Antwort auf den epidermalen Wachstumsfaktor | |||||||
| Weiterer Titel: | Influence of hepatitis C virus on the induction of the CXCR2 ligand expression in its host cell and their enhancement and biological relevance in response to the epidermal growth factor | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=38572 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20170612-103504-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Gröpper, Christina [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Bode, Johannes [Gutachter] Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | In der hier vorgelegten Arbeit wurde die Interferenz des Hepatitis C Virus mit der Re-Programmierung der durch den epidermalen Wachstumsfaktor induzierten Chemokin-Genexpression und die nachhaltige Beeinflussung des interzellulären Kommunikationsverhaltens der Wirtszelle im Rahmen der Entzündungsantwort charakterisiert. Chemokine sind wichtige Determinanten für die Konstitution des lokalen Immunmilieus. Die Interferenz von HCV mit Chemokinen ist unerlässlich für die erfolgreiche Etablierung viraler Persistenz. Der Fokus der Untersuchungen lag auf den CXCR2-Liganden.
In diesem Kontext belegen die erhobenen Daten, dass das Hepatitis C Virus die verstärkte Expression der CXCR2-Liganden in seiner Wirtszelle induziert, deren Expression in Antwort auf den epidermalen Wachstumsfaktor verstärkt wird. Sowohl in der Anwesenheit des HCV-Replikons als auch des HCV-Stamms JC1 wird EGF in einen potenten Induktor der Chemokinsynthese konvertiert. Interessanterweise legen die Befunde der posttranskriptionellen EGF-Inhibition nahe, dass HCV die Überexpression der CXCR2-Liganden durch eine konstitutive EGF-Expression in seiner Wirtszelle induziert und durch einen EGF-vermittelten auto- und parakrinen feedback loop reguliert. Daten der Inhibitor- und Gen-knockdown-Analysen weisen darauf hin, dass die Sensibilisierung der EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Aktivität durch die HCV-vermittelte Suppression des endogenen Negativregulators des EGFR, der T-Zell Protein Tyrosinphosphatase, eine in den HCV-infizierten Zellen unabdingbare Voraussetzung für die verstärkte EGF-induzierte Expression von CXCL8 und in die EGF-induzierte Überexpression von CXCL1 bis CXCL3 involviert ist. Weiterhin lassen die Befunde annehmen, dass die EGF-induzierte CXCL8-Expression die Aktivierung von MEK1 und die verstärkte Expression von CXCL1 bis CXCL3 die Aktivierung von Akt erfordert, während der Transkriptionsfaktor NF-κB in die Transkription aller CXCR2-Liganden-kodierenden Zielgene involviert ist. ERK1/2, JNK und p38MAPK sind für diese HCV-bedingte Deregulation scheinbar nicht von Bedeutung. Weiterhin konnte eine verstärkte Rekrutierung neutrophiler Granulozyten in der Anwesenheit von EGF-konditionierten Zellkulturüberständen HCV-Replikon-enthaltenden Huh-9.13 Zellen belegt werden. Eine verstärkte Migration humaner Monozyten war HCV-unabhängig bereits in der Gegenwart unstimulierter und EGF-stimulierter Überstände von Huh-7 Zellen detektierbar. Mittels eines etablierten indirekten in vitro Ko-Kultur Modells konnte eine HCV-abhängige Reduktion der Chemokinrezeptoren CCR5 und CXCR4 auf der Oberfläche ko-kultivierter Makrophagen beobachtet werden.The present study analyses the interference of the Hepatitis C Virus with EGF-induced re-programming chemokine gene expression and the sustained effect on the intercellular communication behavior of the host cell as a part of the inflammatory response. Chemokines are important determinants of the constitution of immune cells. The interference of HCV with chemokines are essential to establish viral persistence. The focus of the investigations was on the CXCR2 ligands. In this context, the data collected demonstrates that the Hepatitis C Virus induces the increased expression of CXCR2 ligands in its host cell, whereas expression is enhanced in response to the epidermal growth factor. In the presence of either the Hepatitis C Virus replicon or the HCVcc strain JC1 EGF is converted into a potent inducer of the chemokine production. Most interestingly post-transcriptional inhibition of EGF suggests that HCV induces overexpression of CXCR2 ligands via induction of constitutive EGF expression in its host cell and is regulated by an EGF-mediated positive auto- and paracrine feedback loop. Furthermore, inhibitor studies and data from gene knockdown experiments revealed that sensitization of EGF receptor tyrosine kinase activity by HCV-mediated suppression of the endogenous negative regulator of EGFR, the T cell protein tyrosine phosphatase is a pre-requisite for increased EGF-induced CXCL8 expression and is also involved in the EGF-induced overexpression of CXCL1, CXCL2 and CXCL3 in HCV infected cells. In addition, from the data collected it can be assumed that EGF-induced CXCL8 expression needs activation of MEK1 and the increased expression of CXCL1 to CXCL3 the activation of act, while the transcription factor NF-κB is involved in transcription of all CXCR2-ligands encoding target genes. ERK1/2, JNK and p38MAPK seem to be irrelevant for this HCV-mediated deregulation. Furthermore an enhanced recruitment of neutrophil granulocytes was measured in the presence of EGF-conditioned cell-cuture supernatants from Huh-9.13 cells, which are harboring the subgenomic HCV replicon. An increased migration of human monocytes was already detectable HCV-independently in the presence of untreated and EGF-treated supernatants of Huh-7 cells. By means of an established indirect in vitro co-culture model an HCV-dependent reduction of the chemokine receptors CCR5 and CXCR4 could be detected on the surface of co-cultured macrophages. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 12.06.2017 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.06.2017 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 26.04.2016 | |||||||
| Datum der Promotion: | 31.05.2016 |
