Dokument: Vitamin K Supplementation inhibiert kardiovaskuläre Kalzifizierung in einem murinen Modell extraossärer Kalzifizierung
| Titel: | Vitamin K Supplementation inhibiert kardiovaskuläre Kalzifizierung in einem murinen Modell extraossärer Kalzifizierung | |||||||
| Weiterer Titel: | High-Dose Vitamin K Supplementation Reduces Cardiovascular Calcification in a Murine Model of Extraosseous Calcification | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=38571 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20160610-093210-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Scheiber, Daniel [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Westenfeld, Ralf [Gutachter] Prof. Dr. Haendeler, Judith [Gutachter] [im Online-Personal- und -Vorlesungsverzeichnis LSF anzeigen] | |||||||
| Stichwörter: | Matrix Gla Protein, MGP, Kardiovaskuläre Kalzifizierung, Vitamin K, Chronische Niereninsuffizienz | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Hintergrund
Extraossäre Kalzifizierung beschreibt die Mineralisation von Kalziumphosphat außerhalb des Knochens. Physiologische Alterungsprozesse sowie eine Vielzahl von Erkrankungen (Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, etc.) sind charakterisiert durch vermehrte extraossäre Kalzifizierung. Von besonderem Interesse sind Verkalkungen des kardiovaskulären Systems mit den Prädilektionsstellen an Herzklappen und Gefäßsystem, da diese mit gesteigerter Morbidität und Mortalität verbunden sind. Analog der physiologischen Knochenbildung ist die vaskuläre Kalzifizierung ein aktiv regulierter, zellvermittelter Prozess im Zusammenspiel von Aktivatoren und Inhibitoren der Kalzifizierung. Matrix Gla Protein (MGP) ist ein potenter lokaler Kalzifizierungsinhibitor. Synthetisiert innerhalb der Tunica media bedarf er zwingend einer Vitamin K vermittelten Karboxylierungsreaktion um seine kalzifizierungsinhibtorische Wirkung zu entfalten, analog der Aktivierung von Gerinnungsfaktoren. Hypothese Eine prophylaktische Vitamin K Supplementation inhibiert extraossäre Kalziumablagerungen in einem murinen Kalzifizierungsmodell. Methoden Durch operative subtotale Nephrektomie und phosphatreiche Diät induzierten wir bei männlichen Wistar Ratten eine extraossäre Kalzifizierung. Als Kontrollgruppen dienten scheinoperierte Tiere mit normaler Nierenfunktion. Jeweils die Hälfte der Interventions- und Kontrolltiere erhielt eine Vitamin K Supplementation, bzw. eine Standardernährung, so dass wir insgesamt 4 Gruppen über 12 Wochen verfolgten (n=42; Kontrollgruppen: Co + Co-K2; Interventionsgruppen: CKD + CKD-K2). Wir analysierten die kardiovaskuläre Kalzifizierung (Histologie, Atomabsorptionsspektrometrie), die Alteration des MGP-Stoffwechsels (Immunhistochemie, PCR) sowie Auswirkungen der Interventionen auf die kardiovaskuläre Funktion (Echokardiographie, Vitalparameter, Histologie). Ergebnisse Wie erwartet induzierten operative Nephrektomie und phosphatreiche Diät eine aortale (1,3 fach; p < 0,05) sowie myokardiale Kalzifizierung (2,4 fach; p < 0,05). Parallel dazu entwickelten Tiere der CKD Gruppe erhöhte Ablagerungen alkalischer Phosphatase in aortalen Gewebeproben (2,2 fach; p < 0,05), einem Marker zur Osteoblastencharakterisierung. Die Vitamin K Supplementation inhibierte bei Tieren der Interventionsgruppe CKD-K2 die Entstehung aortaler und myokardialer Kalzifizierung, sowie erhöhter Konzentrationen für alkalische Phosphatase. Vitamin K Supplementation führte in den Kontroll- und Interventionsgruppen zu einer deutlich gesteigerten Expression des MGP-Gens (11,4 fach; p < 0,05). Tiere beider Interventionsgruppen (CKD + CKD-K2) entwickelten eine arterielle Hypertonie. Zudem beobachteten wir strukturelle kardiovaskuläre Alterationen mit einer myokardialen Hypertrophie (Septumdurchmesser 1,6 fach; p < 0,001) und einer erhöhten Anzahl von Strangbrüchen der elastischen Fasern in der arteriellen Tunica media (3,4 fach; p < 0,001) in beiden Interventionsgruppen, die durch die Vitamin K Supplementation nicht beeinflusst wurden. Schlussfolgerung Eine Vitamin K Supplementation schützt in einem Tiermodell der extraossären Verkalkung vor kardiovaskulärer Kalzifizierung. Potentielle Mechanismen des protektiven Vitamin K Effektes umfassen die Inhibition einer sekundären Verkalkung geschädigter kardiovaskulärer Gewebe, vermittelt über eine Aktivierung des Kalzifizierungsinhibitors MGP, sowie eine direkte Induktion der lokalen MGP Genexpression.Cardiovascular calcification is prevalent in the aging population and in patients with chronic kidney disease (CKD) and diabetes mellitus, giving rise to substantial morbidity and mortality. Vitamin K-dependent matrix Gla-protein (MGP) is an important inhibitor of calcification. The aim of this study was to evaluate the impact of high-dose Vitamin K supplementation (100 μg/g diet) on the development of extraosseous calcification in a murine model. Calcification was induced by 5/6 nephrectomy combined with high phosphate diet in rats. Sham operated animals served as controls. Animals received high or low Vitamin K diets for 12 weeks. We assessed vital parameters, serum chemistry, creatinine clearance, and cardiac function. CKD provoked increased aortic (1.3 fold; p < 0.05) and myocardial (2.4 fold; p < 0.05) calcification in line with increased alkaline phosphatase levels (2.2 fold; p < 0.01). Vitamin K supplementation inhibited cardiovascular calcification and decreased aortic alkaline phosphatase tissue concentrations. Furthermore, Vitamin K supplementation increased aortic MGP messenger ribonucleic acid (mRNA) expression (10-fold; p < 0.05). CKD-induced arterial hypertension with secondary myocardial hypertrophy and increased elastic fiber breaking points in the arterial tunica media did not change with Vitamin K supplementation. Our results show that high-dose Vitamin K supplementation inhibits the development of cardiovascular calcification. The protective effect of Vitamin K may be related to the inhibition of secondary mineralization of damaged vascular structures. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 10.06.2016 | |||||||
| Dateien geändert am: | 10.06.2016 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 03.09.2015 | |||||||
| Datum der Promotion: | 08.06.2016 |
