Dokument: Untersuchungen zur Rolle der Hyaluronsäure im Fettgewebe im Kontext der Entstehung einer Adipositas und Insulinresistenz

Titel:	Untersuchungen zur Rolle der Hyaluronsäure im Fettgewebe im Kontext der Entstehung einer Adipositas und Insulinresistenz
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=38424
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20160606-105752-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Maier, Julia Katharina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,01 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 24.05.2016 / geändert 24.05.2016
Beitragende:	Prof. Dr. Fischer, Jens W. [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Lammert, Eckhard [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Im Rahmen der Adipositas tragen Hypertrophie und chronische Entzündungsprozesse im weißen Fettgewebe bedeutend zur Entwicklung einer Insulinresistenz bei. Es mangelt jedoch bislang an unterstützenden Therapiemöglichkeiten, um einer Adipositas und den damit verbundenen Risiken vorzubeugen. Eine besondere Rolle in der Prävention einer Gewichtszunahme wird vermehrt der Thermogenese im braunen Fettgewebe zugeschrieben. Die Differenzierung und Expansion des weißen Fettgewebes wird bekanntermaßen von einer Akkumulation der Hyaluronsäure (HA) begleitet. Hingegen liegen keine Erkenntnisse zur Rolle der HA im braunen Fettgewebe vor. Ziel dieser Arbeit war es, systematisch aufzuklären, welchen Veränderungen das HA-System im weißen und braunen Fettgewebe bei Adipositas unterliegt. Weiterhin sollte untersucht werden, inwiefern sich eine Hemmung der HA-Synthese auf die Funktion der Gewebe sowie die metabolische Gesundheit auswirkt. Es konnte gezeigt werden, dass die Differenzierung von Adipozyten in vitro abhängig von einer gesteigerten HAS2-vermittelten HA-Synthese ist, wobei auch die HA-Rezeptoren CD44 und RHAMM involviert zu sein scheinen. So führte die Reduktion der HA-Konzentration durch Behandlung mit dem HA-Synthese-Inhibitor 4-Methylumbelliferon (4-MU), Hyaluronidase oder Has2 siRNA sowie die Hemmung der HA-Signalwege durch Cd44 und Rhamm siRNA zu einer verminderten Adipozytendifferenzierung. In vivo konnte in Mäusen infolge einer Diät-induzierten Adipositas eine gesteigerte Expression von Has1, Has2, Cd44 und Rhamm im braunen und weißen Fettgewebe demonstriert werden. Die pharmakologische Hemmung der HA-Synthese mittels 4-MU in diabetogen gefütterten Mäusen resultierte in einer Reduktion der Adipositas sowie einer verringerten Hypertrophie und Inflammation des weißen Fettgewebes. Parallel kam es zu einer Verbesserung der Glukose- und Insulintoleranz. Darüber hinaus zeigte sich eine Erhöhung des Energieumsatzes 4-MU-behandelter Tiere, vermutlich infolge einer verstärkten Vaskularisierung und erhöhten Aktivität des braunen Fettgewebes. Die Verbesserung der Insulinresistenz durch 4-MU resultiert zusammenfassend vermutlich sowohl aus einer Reduktion der inflammatorischen Prozesse im weißen Fettgewebes als auch einer zeitgleich auftretenden Verstärkung der Energieverbrennung im braunen Fettgewebe. Die Ergebnisse der 4-MU Behandlung konnten durch Untersuchung ubiquitärer und adipozytenspezifischer Has2- und HAS3-knockout Mäuse nur teilweise reproduziert werden. Somit wird geschlussfolgert, dass entweder HA-unabhängige Effekte für die Wirkung von 4-MU eine Rolle spielen oder der Knockout eines einzigen HAS-Isoenzyms nicht ausreichend ist, um den vollständigen Phänotyp einer 4-MU Behandlung nachzustellen. Hypertrophy and chronic inflammatory processes in white adipose tissue, as observed during obesity, significantly contribute to the development of insulin resistance. Nevertheless, supportive therapies for the prevention of obesity and its related risks are still lacking. A notable role in the prevention of weight gain is increasingly attributed to thermogenesis in brown adipose tissue. The differentiation and expansion of white adipose tissue is known to be accompanied by an accumulation of hyaluronic acid (HA). However, there is no evidence about the role of HA in brown adipose tissue. The aim of this study was to systematically analyze the occurring changes in HA system in white and brown adipose tissue during obesity. Furthermore, it should be investigated how the function of these tissues and metabolic health is affected by an inhibition of HA synthesis. It could be shown that the differentiation of adipocytes in vitro depends on an increased HAS2-mediated HA synthesis, whereas the HA receptors CD44 and RHAMM also seem to be involved. Thus, a reduction of HA concentration by treatment with the HA synthesis inhibitor 4-methylumbelliferone (4-MU), hyaluronidase, or Has2 siRNA as well as the inhibition of HA signaling pathways by Cd44 and Rhamm siRNA resulted in reduced adipocyte differentiation. In vivo, an increased expression of Has1, Has2, Cd44 and Rhamm in brown and white adipose tissue could be demonstrated in mice following a diet-induced obesity. The pharmacological inhibition of HA synthesis by 4-MU in mice fed with a diabetogenic diet led to a reduction in obesity and reduced hypertrophy and inflammation of the white adipose tissue. In parallel, there was an improvement in systemic glucose and insulin tolerance. Moreover, 4-MU treated animals revealed an increase in energy expenditure, probably due to higher vascularization and elevated thermogenic activity in brown adipose tissue. Collectively, the improvement of insulin resistance mediated by 4-MU probably results both from a reduction of the inflammatory processes in white adipose tissue as well as a simultaneous increase of energy consumption in brown adipose tissue. The results obtained after 4-MU treatment could only partially be reproduced by examining ubiquitous and adipocyte-specific Has2- and HAS3-knockout mice. Thus, it is concluded that either HA-independent effects could contribute to the action of 4-MU or that the knockout of a single HAS isoenzyme is not sufficient to reproduce the full phenotype of the treatment with 4-MU.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Dokument erstellt am:	06.06.2016
Dateien geändert am:	06.06.2016
Promotionsantrag am:	21.03.2016
Datum der Promotion:	11.05.2016