Dokument: Pankreatische alpha-Zellfunktion in Abhängigkeit vom Alter des Organismus im Mausmodell

Titel:	Pankreatische alpha-Zellfunktion in Abhängigkeit vom Alter des Organismus im Mausmodell
Weiterer Titel:	Pancreatic alpha cell function depending on the age of the organism in the mouse model
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=38274
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20160809-092026-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Funk, Benedikt [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,59 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 05.05.2016 / geändert 05.05.2016
Beitragende:	PD Dr. Schinner, Sven [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Lammert, Eckhard [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Der Diabetes mellitus ist eine der häufigsten, chronischen Stoffwechselerkrankungen der Weltbevölkerung und betrifft, laut Schätzungen der Internationalen Diabetes Föderation (IDF), zurzeit etwa 382 Millionen Menschen. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit steigt mit zunehmendem Lebensalter an. Ein weiterer Manifestationsfaktor ist Adipositas. Es wird bei Typ 2 Diabetikern eine Hyperglukagonämie beobachtet, welche über eine dysregulierte hepatische Glukoneogenese zur präprandialen Hyperglykämie beiträgt. Daher stellten Gonzalez et al. (2008) die Hypothese einer Insulinresistenz von pankreatischen alpha-Zellen auf. Sie konnten durch Ihre Arbeiten mit InR1-G9 Zellen bereits zeigen, dass pankreatische alpha-Zellen nach Langzeitstimulation mit Insulin ihre Responsivität gegenüber Insulin in vitro verlieren. Eine Insulinresistenz bei pankreatischen alpha-Zellen wurde jedoch nicht in vivo bewiesen. Exendin-4 ist ein GLP-1 Rezeptoragonist. Da Exendin-4 nicht durch DPP-4 degradiert wird, verspricht synthetisch hergestelltes Exendin-4 ein wirksames Antidiabetikum zu sein. Dabei wird diskutiert, ob es bei Typ 2 Diabetikern, während des progressiven Fortschritts ihrer Erkrankung, die beta-Zellfunktion möglichst lange aufrechterhalten kann. Es wurde zudem gezeigt, dass GLP-1 Rezeptoragonisten die Glukagonfreisetzung hemmen können. In der hier vorgelegten Studie wurde deshalb untersucht, ob das Lebensalter des Organismus (Maus) die Entstehung einer gestörten Glukosetoleranz unter Adipositasinduktion bestimmt und insbesondere, wie unter diesen Bedingungen die Funktion pankreatischer alpha-Zellen verändert wird. Dies wurde von uns auch im Hinblick auf die Responsivität gegenüber Insulin und GLP-1 Rezeptor Agonisten untersucht. Die hier vorgelegten Daten zeigen, dass schlanke Tiere unabhängig vom Alter eine vergleichbar gute Glukosetoleranz, normale Insulinsekretionsmuster und auch eine normale Glukagonsekretion zeigen. Adipöse Tiere zeigten im ipGTT hingegen eine drastischere Störung des Blutzuckerhaushaltes mit steigendem Alter. Ausserdem konnten wir bei alten adipösen Mäusen eine Insulinresistenz der pankreatischen alpha-Zellen in vivo und in vitro beobachten. Während die von uns induzierte Adipositas zu einer Steigerung der beta-Zellmasse bei den betroffenen Versuchstieren führte, blieb die alpha-Zellmasse von einer Adipositas und auch von einem steigenden Lebensalter unberührt. Exendin-4 zeigte in unseren Experimenten keinen signifikanten Einfluss auf die Glukagonsekretion pankreatischer alpha-Zellen und deren Masse. Es führte jedoch zu einer verbesserten Glukosetoleranz bei jungen und alten Tieren. Ebenso konnten wir eine verminderte beta-Zellmasse beobachten. In der Zusammenschau konnten wir das Alter des Organismus als einen wesentlichen Risikofaktor für die Entstehung eines Diabetes mellitus unter diabetogenen Bedingungen zeigen. Hierbei konnten wir eine Insulinresistenz von pankreatischen alpha-Zelle darstellen. Diabetes mellitus is a common, chronic metabolic disease of the global population and affects, according to estimates by the International Diabetes Federation (IDF), currently about 382 million people. The probability of illness increases with age. Another manifestation factor is obesity. Hyperglucagonemia is often observed in type 2 diabetics and contributes via a dysregulated hepatic gluconeogenesis to predominantly preprandial hyperglycemia. Therefore Gonzalez et al. (2008) presented the hypothesis of insulin resistance of pancreatic alpha cells. The results of their experiments demonstrated, that glucagon producing InR1-G9 cells lose their responsiveness to insulin after long-term stimulation in vitro. But until now, Insulin resistance in pancreatic alpha cells has not been demonstrated in vivo. Exendin-4 is a GLP-1 receptor agonist. Since Exendin-4 is not degraded by DPP-4, GLP-1 receptor agonists like synthetically produced exendin-4 are promising to be effective as anti-diabetic drugs. It is discussed whether these type of drugs might preserve beta-cell function in type 2 diabetics during the progression of disease. It was also shown that GLP-1 receptor agonists can inhibit glucagon release. In the present study we therefore examined whether the age of the organism (mouse) determines the development of impaired glucose tolerance after obesity induction. We investigated in particular how the function of pancreatic alpha cells is altered under these conditions. This was investigated by us with regard to responsiveness of alpha-cells to insulin and GLP-1 receptor agonists. The data presented here, show that glucose tolerance, as well as Insulin and glucagon secretory patterns of lean animals are not influenced by age. In contrast, old obese mice showed a more dramatic disorder of blood glucose balance in IPGTT than their younger counterparts. In addition, we were able to observe insulin resistance of pancreatic alpha cells in old obese mice in vivo and in vitro. Induction of obesity resulted in an increase of beta-cell mass in the affected animals, whereas alpha-cell mass remained constant in young and old mice.In our experiments, Exendin-4 showed no significant effect on glucagon secretion of pancreatic alpha cells and alpha cell mass. However, Exendin-4 improved glucose tolerance in young and old animals. Also, we have observed a decreased beta-cell mass after treatment with exendin-4. In summary, we found age to an important risk factor for diabetes development under diabetogenic conditions. In this context, we could demonstrate insulin resistance of pancreatic alpha cells.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	09.08.2016
Dateien geändert am:	09.08.2016
Promotionsantrag am:	08.10.2015
Datum der Promotion:	20.01.2016