Dokument: Die Rolle des Proteins BNIP3 im myokardialen Ischämie/Reperfusionsschaden

Titel:	Die Rolle des Proteins BNIP3 im myokardialen Ischämie/Reperfusionsschaden
Weiterer Titel:	The role of BNIP3 protein during myocardial ischemia/reperfusion-injury
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=38101
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20160420-145741-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	M.Sc. Ecken, Sonja [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,33 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 18.04.2016 / geändert 18.04.2016
Beitragende:	Prof. Dr. Rassaf, Tienush [Gutachter] Prof. Dr. Rüther, Ulrich [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Der akute Myokardinfarkt geht einher mit dem Sterben von Kardiomyozyten bedingt durch eine Sauerstoffunterversorgung des Myokards (Ischämie). Die für das Überleben des Patienten wichtige Auslösung der Reperfusion über Katheterisieren der verstopften Arterie führt zu einer weiteren Schädigung des Gewebes. Der sogenannte Reperfusionsschaden entsteht über den plötzlichen Einstrom von sauerstoffreichem Blut und kann bis zu 50% des Infarktes ausmachen. Die Mechanismen, die dabei den Tod der Zellen determinieren sind sehr komplex und auch heute noch nicht geklärt. Um das Überleben der Zellen zu sichern, scheint die Wahrung der Funktionalität und Integrität der Mitochondrien unabdingbar zu sein. In dieser Arbeit wurde der Einfluss des Proteins BNIP3 (BCL2 and adenovirus E1B 19-kDa-interacting protein3) der BCL-2-Familie beim Zelltod in der frühen Phase der Reperfusion untersucht. Dargestellt werden konnte eine über Mitochondrien- vermittelte, zelltodaktivierende Wirkung von BNIP3, die einen starken Einfluss auf die Infarktgröße zeigte. Die Inhibition des Proteins führte zu einer Reduktion des Infarktes um 49% im in vivo Mausmodell. BNIP3 konnte im Zytoplasma und in der äußeren Mitochondrienmembran lokalisiert werden. Das Protein translozierte in den ersten 10min der Reperfusion verstärkt zu den Mitochondrien und induziert gleichzeitig die Translokation von BAX. Dies löste eine Membrandepolarisierung der Mitochondrien, einhergehend mit dem Anschwellen der Organellen, aus. Diese Prozesse konnten über die Inhibition von BNIP3 signifikant reduziert werden. Die nach 30min Reperfusion beobachtete AKT-vermittelte Phosphorylierung eines BNIP3-Serinrestes führte zu einer Aktivierung von BAX. In Folge dessen konnte eine Freisetzung von Cytochrom c und AIF aus dem Mitochondrium verzeichnet werden. Auch hier führte die Inhibition von BNIP3 zu einer signifikanten Reduktion dieser Effekte. Das Protein übernimmt eine duale, zelltodaktivierende Rolle in der frühen Phase der Reperfusion und stellt ein interessantes Target zur Entwicklung eines neuen Wirkstoffes dar. Aufgrund des Fehlens einer wirkungsvollen Therapie stellt der Myokardinfarkt auch heute noch eine der häufigsten Todesursachen weltweit dar. The acute myocardial infarction is attended by dying of cardiomyocytes in cause of an oxygen deficiency of the myocardium (ischemia). A quick opening of the artery by percutaneous transluminal coronary angioplasty is indispensable for the survival of the patients but leads to further cell death and tissue damage. The so-called reperfusion injury as a result of the sudden influx of oxygen rich blood can be responsible for up to 50% of the infarct. The mechanism which determinates the death of the cells is very complex and still unclear. To ensure the survival of the cells it seems to be necessary to preserve the functionality and integrity of mitochondria. In this work the influence of the BCL-2 family member BNIP3 (BCL2 and adenovirus E1B 19-kDa-interacting protein3) on cell death during the early phase of reperfusion were analyzed. It could be demonstrated that BNIP3 displays a mitochondria mediated cell death activity which showed a high influence of the infarct size. The inhibition of BNIP3 leads to a reduction of the infarct size by 49% in an in vivo mouse model. BNIP3 could be localized in cytoplasm and mitochondria outer membrane. During the first 10min of reperfusion BNIP3 translocates to mitochondria and mediates the BAX translocation concomitant. This results in mitochondria membrane depolarization which is accompanied by swelling of these organelles. This process could be reduced significantly via inhibition of BNIP3. After 30min of reperfusion an AKT mediated phosphorylation of a BNIP3 serine residue leads to an activation of BAX protein. In consequence, a release of cytochrome c and AIF from mitochondria could be recognized. The inhibition of BNIP3 also reduces these effects significantly. The protein shows a dual cell death activating role in the early phase of reperfusion and represents an interesting target for the development of a novel active ingredient. Based on the lack of an effective therapy, the acute myocardial infarction is still one of the leading causes of death worldwide.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	20.04.2016
Dateien geändert am:	20.04.2016
Promotionsantrag am:	22.01.2016
Datum der Promotion:	17.03.2016