Dokument: Funktionelle Relevanz des Tiam1/Rac3-Signalwegs für die Entstehung des Prostatakarzinoms

Titel:	Funktionelle Relevanz des Tiam1/Rac3-Signalwegs für die Entstehung des Prostatakarzinoms
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=37814
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20160404-093809-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Fiederling, Anne [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 36,72 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 31.03.2016 / geändert 31.03.2016
Beitragende:	Prof. Dr. Engers, Rainer [Gutachter] Prof. Dr. Ahmadian, Reza [Gutachter]
Stichwörter:	Tiam1, Rac3, Prostatakarzinom
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Der Tiam1/Rac-Signalweg hat eine wichtige Bedeutung in der Regulation der Zelladhäsion, Migration, onkogenen Transformation, Tumorzellinvasion und Metastasierung. Allerdings ist noch sehr wenig über die funktionelle Bedeutung von Rac3, einer von drei verschiedenen Isoformen der Rho-ähnlichen GTPase Rac, bekannt. Tiam1 ist ein Guaninnukleotid-Austauschfaktor, der Rac-Proteine spezifisch aktiviert, dessen funktionelle Bedeutung im Prostatakarzinom jedoch noch weitgehend unklar ist. Im Vorfeld dieser Arbeit konnte allerdings erstmals gezeigt werden, dass Rac3 und Tiam1 sowohl in den meisten Prostatakarzinomen als auch in high-grade prostatischen intraepithelialen Neoplasien (HG-PIN), den Vorläuferläsionen des Prostatakarzinoms, signifikant stärker exprimiert sind als im jeweils korrespondierenden normalen sekretorischen Epithel. Zudem sagten diese Überexpressionen einen aggressiven klinischen Verlauf vorher. Aufgrund dieser Ergebnisse sowie unter Beachtung des transformierenden Potenzials von Rac3 und Tiam1 in anderen Zelllinien könnte der Tiam1/Rac3-Signalweg eine entscheidende Rolle in der Prostatakarzinogenese spielen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde daher erstmals die funktionelle Bedeutung der Rho-ähnlichen GTPase Rac3 und des Rac-spezifischen Aktivators Tiam1 für die Entstehung des Prostatakarzinoms untersucht. Hierzu wurden benigne prostatische Epithelzellen (BPH-1-Zellen) stabil mit leerem Vektor, wt-Rac3, konstitutiv aktivem V12-Rac3, FL-Tiam und aktivem C1199-Tiam transfiziert. Da bislang kaum aktivierende Mutationen von Rho-ähnlichen GTPasen in menschlichen Tumoren gefunden werden konnten, die Überexpression von Rac3 und seinem Aktivator Tiam1 in Prostatakarzinomen jedoch miteinander korrelierte, wurden außerdem - zur Imitierung der Verhältnisse in vivo - BPH-1-Zellen auch gleichzeitig mit FL-Tiam und wt-Rac3 bzw. mit den beiden leeren Vektoren ko-transfiziert. In anschließenden funktionellen in vitro Untersuchungen zeigte sich zusammenfassend, dass aktives Rac3 in Form von konstitutiv aktivem V12-Rac3 bzw. ko-transfiziertem FL-Tiam/wt-Rac3 zu einer vollständigen onkogenen Transformation gutartiger Prostataepithelzellen in vitro führt und zudem mehrere zellbiologische Funktionen in Richtung auf einen aggressiven Phänotyp beeinflusst. Dazu gehört die Induktion von membrane ruffling und eines dissoziierteren Wachstumsmusters, die Hemmung der Zell-Substratadhäsion an Laminin, eine Steigerung der Zellmigration sowie die Induktion der Fähigkeit zur Zellinvasion. Vor dem Hintergrund der im Vorfeld dieser Arbeit nachgewiesenen Überexpression von Rac3 und Tiam1 in den meisten HG-PINs und Prostatakarzinomen deuten diese Ergebnisse daher darauf hin, dass die Tiam1/Rac3-abhängige Signaltransduktion eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Progression des Prostatakarzinoms in vivo spielen könnte.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Bezug:	2006-2016
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	04.04.2016
Dateien geändert am:	04.04.2016
Promotionsantrag am:	29.09.2014
Datum der Promotion:	09.02.2016