Dokument: Child-appropriate analytical technologies as key elements for pharmacokinetic and pharmacodynamic investigations of drugs acting on the renin-angiotensin-aldosterone system

Titel:	Child-appropriate analytical technologies as key elements for pharmacokinetic and pharmacodynamic investigations of drugs acting on the renin-angiotensin-aldosterone system
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=37038
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20160203-101637-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Burckhardt, Björn [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 18,58 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 01.02.2016 / geändert 01.02.2016
Stichwörter:	Aliskiren, enalapril, enalaprilat, RAAS, children, pharmacokinetics, pharmacodynamics
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Mittels der vorliegenden Arbeit wird ein umfassender und regulatorisch konformer Lösungsverbund von analytischen Kleinstvolumina-Applikationen vorgestellt, der die Konzentrationsbestimmung von kardiovaskulären Arzneistoffen über die Zeit wie auch deren Effekte auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAA-System) in pädiatrischen klinischen Studien ermöglicht. Die so etablierte bioanalytische Plattform stellt einen vielversprechenden Ansatz zur Erhebung dichter Daten in pharmakokinetischen (PK) wie auch pharmakodynamischen (PD) Studien in Kindern jeglichen Alters dar. Hierzu wurden für die Arzneistoffe Aliskiren und Enalapril wie dessen aktiven Metaboliten Enalaprilat hoch sensitive HPLC-MS/MS Bestimmungsmethoden aus nur 50 µL bzw. 100 µL Serum, Urin und Speichel entwickelt. Neben der Arzneimittelkonzentrationsbestimmung im Serum, wurde die nicht-invasive Bestimmung in Speichel als Alternativansatz untersucht. Des Weiteren wurden die Methoden zur Erfassung der Pharmakokinetik auf einen Probendurchsatz skaliert, welcher den aktuellen Anforderungen an analytische Verfahren im Rahmen von klinischen Studien gerecht wird. Zur Untersuchung der Effekte einer Pharmakotherapie auf das RAA-System sind immunologische Methoden genutzt worden. Diese ermöglichen die umfassende Bestimmung von Änderungen innerhalb dieses physiologischen Regelmechanismus u.a. durch die Parameter Renin, Angiotensin I, Angiotensin II und die Plasma Renin Aktivität in insgesamt nur 1,1 mL Plasma pro Abnahmezeitpunkt. Die Kombination der PK- und PD-Methoden ermöglicht die Untersuchung der Dosis-Wirkungsbeziehung in Kindern. Die durchgeführte PK/PD-Studie an gesunden Erwachsenen diente der Verifizierung der Kleinstvolumina-Methoden für zukünftige klinische Studien in Kindern und Jugendlichen. Die angewendete engmaschige Probenentnahme, erlaubte die präzise Beschreibung eines Doppelpeak-Phänomens bei der Absorption von Aliskiren. Die durchgeführten Untersuchungen zur nicht-invasiven Quantifizierung der Arzneimittel im Speichel zeigten für die untersuchten Arzneistoffe keine ausreichende Übereinstimmung zu Konzentrations-Zeit-Profilen in Serum, um zur Substitution geeignet zu erscheinen. Abschließend wurde ein den „Gute Klinische Laborpraxis“ (GCLP)-Richtlinien konformes Qualitätssystem für das Labor etabliert. Durch die erfolgreiche Durchführung einer Phase I Studie im Rahmen eines pädiatrischen Arzneistoffentwicklungsprogrammes (gefördert durch das FP7 Programm; EU Grant Agreement 602295) konnte die Applikabilität der bioanalytischen Plattform sowie der GCLP-konformen Prozesse gezeigt werden. Die erhobenen Daten liegen in einem pädiatrischen Investigationsplans dem Paediatric Committee der Europäischen Arzneimittelbehörde vor (EMA Verfahrensnr.: EMEA-001706-PIP). A comprehensive and regulatory-compliant bioanalytical platform is presented that enables the reliable and systematic determination of drugs acting on the RAA system and their pharmacodynamic effects in low-volume samples. This tailored bioanalytical platform empowers sophisticated studies in children across all age groups and helps to gain reliable pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) knowledge of drugs acting on the RAA system. Developed bioanalytical HPLC-MS/MS assays enabled the precise quantification of aliskiren, enalapril and its active metabolite enalaprilat in only 50 µL or 100 µL serum, urine and saliva. Beside the current gold standard of drug determination in serum, saliva was investigated as non-invasive alternative to substitute invasive PK sampling. All assays were scaled up to high-throughput approaches meeting current expectations for a clinical setting on sample throughput and corresponding timely duration. The bioanalytical quantification of pharmacodynamic changes in the RAA system was conducted through immunological assays. Using the parameters renin, angiotensin I, angiotensin II and plasma renin activity, amongst others, the changes in the endocrine system can be sophisticatedly evaluated in a total plasma volume of 1.1 mL per sampling point. Combining both, the PK and the PD assays, a bioanalytical platform was formed which enable to elucidate the relationship between dose-exposure and effect in children. The platform was developed to address existing limitations in paediatric studies and to improve the availability of information for current pharmacotherapy in children. However, as there is often only one single chance to conduct a clinical trial in children, all assays were validated according to international bioanalytical validation guidelines and its applicability was proven by a proof-of-concept study in healthy volunteers prior the platform will be used in paediatric drug development. Owing to the very dense sampling a double-peak phenomenon in the absorption of aliskiren could be identified. Saliva seemed not suitable to substitute invasive sampling for the investigated drug entities. Lastly, a “Good Clinical Laboratory Practice”-compliant quality system was enrolled at the bioanalytical laboratory. Imbedding the “ready-to-use” bioanalytical platform into a regulatory-compliant quality environment, the platform performed successfully as part of a Phase I study of a paediatric drug development program (funded by FP7 programme; EU Grant Agreement 602295). Finally, the obtained bioanalytical results could be included into regulatory documents such as Paediatric Investigation Plan (PIP), which was submitted to the Paediatric Committee at the European Medicines Agency (EMA Procedure Number: EMEA-001706-PIP).
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie
Dokument erstellt am:	03.02.2016
Dateien geändert am:	03.02.2016
Promotionsantrag am:	06.11.2014
Datum der Promotion:	02.02.2015