Dokument: Entwicklung eines Pharmakokinetischen Modells für Lacosamid und seinen Metaboliten für Integriertes Pharmakokinetisches Modellieren im Menschen

Titel:	Entwicklung eines Pharmakokinetischen Modells für Lacosamid und seinen Metaboliten für Integriertes Pharmakokinetisches Modellieren im Menschen
Weiterer Titel:	Development of a Combined Pharmacokinetic Model for Lacosamide and its Metabolite for Integrated Pharmacokinetic Modeling in Humans
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=36771
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20160118-094941-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr.rer.nat Schäfer, Carina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 6,74 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 14.01.2016 / geändert 14.01.2016
Beitragende:	Prof. Dr. Läer, Stephanie [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Stichwörter:	Pharmacokinetic Modeling, Lacosamide
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Ziel der Pharmakokinetik ist es den zeitlichen Ablauf von Arzneistoffkonzentrationen im Körper zu beschreiben, um daraus optimale Dosierungen zu ermitteln. Pharmakokinetische Modelle in diesem Gebiet repräsentieren die Verbindung zwischen Arzneistoffkonzentrationsverläufen und der Arzneimitteldosis und bilden somit die fundamentale Basis für die Charakterisierung des optimalen Dosisschemas. In der vorliegenden Dissertation wurde herausgearbeitet, welche Schritte für die Entwicklung eines solchen pharmakokinetischen Modells nötig sind. Das Ziel war die Entwicklung eines definierten pharmakokinetischen Modells, welches an Studiendaten von gesunden Probanden und Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion unter der antiepileptischen Therapie von Lacosamide angewendet werden konnte. Um zu bewerten, inwieweit Faktoren wie Alter und Geschlecht in der Entwicklung eines pharmakokinetischen Modells berücksichtigt werden mussten, wurde zunächst der Einfluss von Alter und Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Lacosamide untersucht. Gegenstand der Fragstellung war eine post-hoc Analyse von pharmakokinetischen Daten oral appliziertem Lacosamides an gesunden männlichen und weiblichen Probanden verschiedenen Alters. Um zu evaluieren, inwieweit die Ergebnisse auf Patienten mit fokaler Epilepsie anzuwenden sind, wurde ein Vergleich der in der Dissertation erzielten Ergebnisse mit Literaturergebnissen einer populationskinetischen Auswertung von Laocsamide an Patienten mit fokaler Epilepsie durchgeführt. Dabei konnte gezeigt werden, dass Alter und Geschlecht keinen Einfluss auf die Kinetik von Lacosamide haben und somit Unterschiede in den Plasmakonzentrationen und pharmakokinetischen Parametern allein durch Skalierungsfaktoren, wie Körpergewicht, Körpergröße, approximiertem Verteilungsvolumen und fettfreier Körpermasse, erklärt werden konnten. Aus diesem Grund war es nicht notwendig diese Faktoren in der pharmakokinetischen Modellentwicklung zu berücksichtigen. Mit diesen Erkenntnissen wurde ein pharmakokinetisches Modell entwickelt, welches die Kinetik eines Arzneistoffes und dessen Hauptmetaboliten im Plasma, sowie die Ausscheidungskinetik des unveränderten Arzneistoffes in den Urin beschreibt. Um letztendlich das entwickelte pharmakokinetische Modell an echten Studiendaten anwenden zu können, war es nötig, die Prozesse innerhalb der ausgewählten Software an Hand einer fiktiv entwickelten Studienpopulation hinsichtlich ihrer Eignung für eine Modellierung zu validieren. Da physiologische Einschränkungen, wie renale Dysfunktion, zu Änderungen in der Kinetik eines Arzneistoffes und damit zu Änderungen in Dosierungsregimen führen können, wurde eine Studie ausgewählt, die sowohl auf gesunden Probanden als auch auf Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion basierte. Dabei wurde gezeigt, dass das entwickelte Modell sowohl an gesunden, als auch an renal eingeschränkten Probanden Anwendung finden kann. Zusammenfassend zeigt diese Dissertation die Entwicklung eines pharmakokinetischen Modells, welches die Kinetik eines Arzneistoffes und dessen Metaboliten im Plasma, als auch die Ausscheidungskinetik des Arzneistoffes in den Urin beschreibt und kombiniert. Dadurch konnte erklärt werden, dass die Summe der Gesamtelimination von Lacosamide aus renaler und metabolischer Elimination bestand. Das Modell wurde darüber hinaus zur Simulation von Plasmakonzentrationsverläufen auch bei renal eingeschränkten Probanden genutzt, und bietet somit den Grundstein für eine optimale Pharmakotherapie mit Lacosamide. Des Weiteren kann dieses Modell auch Anwendbarkeit an Studiendaten anderer Arzneistoffe finden, um das Verständnis des Zusammenspiels von Arzneistoffmetabolismus und renaler Elimination zu erweitern und es für eine gesicherte Pharmakotherapie vor allem in speziellen Populationen zu nutzen. The main aim of pharmacokinetics is to describe the temporary process of a drug in the human body to investigate the optimal dose regimen. In this context, pharmacokinetic models represent the connection between drug concentration time profiles and drug dose and thus provide the fundamental basis for the characterisation of optimal drug dosing regimens. In the present dissertation, it was ascertained what steps were necessary to develop a pharmacokinetic model. The aim was to develop a defined pharmacokinetic model that could be applied to study data of healthy and renal impaired subjects under the therapy of the anti-epileptic drug lacosamide. To investigate the extent to which age and gender have to be considered in developing a pharmacokinetic model, the influence of both factors on the pharmacokinetic of lacosamide was evaluated. The objective was a post-hoc analysis of pharmacokinetic data from orally administered lacosamide in healthy female and male subjects of different age. To evaluate the extent to which the results of healthy subjects were in line with those of patients, a comparison between the results obtained in the present thesis and those taken from a population pharmacokinetic analysis of patients with focal epilepsy receiving oral lacosamide was conducted. It could be shown that age and gender had no relevant effect on the pharmacokinetics of lacosamide, whereas differences in plasma concentrations and pharmacokinetic parameters could be explained by scaling factors such as body weight, height, approximated volume of distribution, fat-free mass and lean body weight. For this reason, it was not necessary to consider the factors age and gender during the pharmacokinetic model development. By considering these findings, a new pharmacokinetic model was developed that included the model-dependent pharmacokinetic of unchanged drug and its main metabolite in plasma, as well as the pharmacokinetic of unchanged drug excreted in urine. To finally use the mathematical model for pharmacokinetic modeling with data of healthy and renal impaired subjects, it was necessary to validate the processes in the chosen software by using a generated fictive study population. Since physiological restrictions such as renal impairment could lead to alterations in the pharmacokinetic profile of a drug and thus could lead to changes in the dosing regimen, a study based upon healthy subjects as well as subjects with limited renal function was chosen. In the process, it was shown that the model could find implementation in healthy and renal impaired subjects. In summary, the present thesis could demonstrate that the overall elimination of lacosamide comprised the sum of metabolism and renal elimination explainable through developing a pharmacokinetic model that combined the pharmacokinetic of unchanged drug and its main metabolite in plasma, as well as the excretion of unchanged drug in urine. The model could be used to stimulate plasma concentration time curves of healthy subjects and subjects with renal impairment and thus it represents the basis for an optimal pharmacotherapy with lacosamide. As a perspective, the model could be used for pharmacokinetic modeling with study data of other drugs to broaden the understanding of a drug’s metabolism and its renal elimination. The final aim would always be to ensure safe pharmacotherapy, especially in populations with physiological restrictions such as renal impairment.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie
Dokument erstellt am:	18.01.2016
Dateien geändert am:	18.01.2016
Promotionsantrag am:	16.10.2015
Datum der Promotion:	23.11.2015