Dokument: Untersuchungen zu Struktur und Wirkung allosterisch-potenzierender Liganden am nicotinergen Acetylcholinrezeptor ausgehend von Galantamin

Titel:	Untersuchungen zu Struktur und Wirkung allosterisch-potenzierender Liganden am nicotinergen Acetylcholinrezeptor ausgehend von Galantamin
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3658
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20080305-143353-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Welsch, Dirk [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,19 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 05.03.2008 / geändert 05.03.2008
Beitragende:	Prof. Dr. Weber, Horst [Gutachter] Prof. Dr. Kuckländer, Uwe [Gutachter]
Stichwörter:	Alzheimer, APL, Galantamin, Acetylcholin, Nicotin, HEK-293 Zellen, Pummerer-Keton, alpha4/beta2 nAChR, nicotinerger Acetylcholinrezeptor, Struktur-Wirkungs-Untersuchungen
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik
Beschreibung:	Das Alzheimer-Therapeutikum Galantamin kombiniert das schon länger bekannte Prinzip einer moderaten Acetylcholinesterase-Hemmung mit dem neuen Wirkprinzip allosterisch-potenzierender Liganden (APL) am nicotinergen Acetylcholinrezeptor (nAChR). Die Verstärkung des Acetylcholin-Signals bei gleichbleibender Konzentration des Neurotransmitters ist die dominierende Eigenschaft von Galantamin, die einer Verminderung der Rezeptordichte im frühen Stadium der Alzheimer-Demenz schon von Beginn an gerecht wird. Während es in der Literatur unzählige Arbeiten zu Struktur-Wirkungs-Untersuchungen von Acetylcholinesterase-Hemmern gibt, wurde diese Frage für APL bisher nur theoretisch bearbeitet. Da naturgemäß großes Interesse an der Auffindung neuer APL-Wirkstoffe besteht, sollte in dieser Arbeit experimentell untersucht werden, welche Bedeutung die einzelnen Strukturelemente des Galantamins für die APL-Wirkung besitzen. Im ersten Teil der Arbeit wurden verschiedene Benzylamin-, hydrierte Benzazepin- und partiell hydrierte Dibenzofuranol-Derivate als Teilstrukturen des viergliedrigen Galantamin-Ringsystems synthetisiert, variiert und analytisch charakterisiert. Die Synthese der hydrierten Benzazepine erfolgte über insgesamt 6 Stufen. Das Pummerer-Keton wurde als zentrale Verbindung der Dibenzofuranole ausgewählt und durch zahlreiche Variationen an der Carbonylgruppe derivatisiert. Ein weiterer Teil der Arbeit beschäftigte sich mit der Frage nach geeigneten Prodrugs für Galantamin mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs im ZNS. Zur Steigerung der Lipophilie wurde die sekundäre Hydroxylgruppe des Galantamins verestert. Außerdem wurden Glucose-Derivate des Galantamins zugänglich gemacht, die möglicherweise mit Hilfe entsprechender Transporter über aktive Mechanismen vermehrt ins ZNS gelangen könnten. Darüber hinaus wurden weitere 12 unterschiedliche Strukturen als potentielle APL-Verbindungen untersucht, deren Auswahl aufgrund partieller Ähnlichkeiten zum Galantamin oder wegen des therapeutischen Einsatzes als Nootropika erfolgte. Die elektrophysiologischen Messungen zur Bestimmung des APL-Effekts – als Verstärkung des Nicotin-Signals – wurden an Zellkulturen vorgenommen, die den humanen alpha4/beta2-Rezeptortyp des nAChR stabil exprimieren. Die Ergebnisse wurden als Konzentrations-Effekt-Kurven im Vergleich zu Galantamin oder in Tabellenform als maximaler APL-Effekt mit zugehöriger minimaler Konzentration wiedergegeben. Die strukturellen Erfordernisse für eine gute APL-Wirksamkeit wurden ausführlich diskutiert. Dabei ergab sich ein Modell mit einer bestimmten Anordnung verschiedener, essentieller funktioneller Partialstrukturen (pi-Überschuss-Aromat / polare Gruppe / aliphatisches Amin), dessen Topologie umrissen wurde. Damit könnte es zukünftig möglich werden, weitere APL-Wirkstoffe gezielt zu selektieren.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe
Dokument erstellt am:	06.02.2007
Dateien geändert am:	05.03.2008
Promotionsantrag am:	24.01.2007
Datum der Promotion:	24.01.2007