Dokument: Analysis of the relation between inflammation and conserved signalling pathways in the CNS using the example of Wnt signalling in experimental autoimmune encephalomyelitis

Titel:	Analysis of the relation between inflammation and conserved signalling pathways in the CNS using the example of Wnt signalling in experimental autoimmune encephalomyelitis
Weiterer Titel:	Die Analyse der Beziehung von Inflammation und konservierten Signalwegen im zentralen Nervensystem am Beispiel des Wnt Signalweges im Krankheitsverlauf der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=36577
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20151215-110802-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Schneider, Reiner [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 11,65 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 15.12.2015 / geändert 15.12.2015
Beitragende:	Professor Aktas, Orhan [Betreuer/Doktorvater] Professor Schmitt, Lutz [Betreuer/Doktorvater]
Stichwörter:	Wnt signalling; Neurogenesis; Multiple Sclerosis
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Disease progression of multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), as one of its animal models, is characterized by demyelination and neuronal damage in white and gray matter structures, including the hippocampus. It is thought that neurological dysfunction in the hippocampus, a primary locus of learning and memory consolidation, may contribute to cognitive impairment in MS patients. Previous data documented an increased generation of hippocampal neuronal progenitors and a dysregulation of Wnt target genes in acute stages of EAE, whereas the microenvironmental signals triggering this processes remained unknown. In the present study the molecular mechanisms underlying the activation of the hippocampal neurogenic niche upon autoimmune-mediated neuroinflammation were elucidated by utilizing the Wnt signalling reporter mouse Axin2lacZ/+. Histological and enzymatic examinations in Axin2lacZ/+ mice during the disease course of EAE led to a detailed description of hippocampal Wnt/b-catenin activity, the key signaling pathway of adult neurogenesis. Wnt signalling was transiently upregulated in the acute stage of disease, along with parallel induction of canonical and non-canonical Wnt ligands. This enhancement coincided with hippocampal neuronal damage and local expression of immune cytokines such as TGFb, TNFα, IL-1b and IFNg, linking the inflammatory milieu with the activation of the Wnt pathway. In line, transient exposure to pro-inflammatory cytokine TNFα and anti-inflammatory cytokine TGFb triggered Wnt signalling in hippocampal organotypic slice cultures, here used as a model to mimic the impact of neuroinflammation on hippocampal processes. Importantly, Wnt activity was although reduced in the hippocampus of a CNS-specific TGFb-receptor 2 knock-out mouse strain, further connecting TGFb and Wnt signalling in hippocampal function. Moreover, inflammation-mediated activation of the Wnt/b-catenin pathway was associated with increased neurogenesis ex vivo in hippocampal slice cultures and in vivo in two EAE models, indicating potential role of Wnt signalling in hippocampal tissue regeneration and repair. In summary, this study raises the possibility indicates that enhancement of Wnt signalling is transiently enhanced can support the neurogenic processes to cope with neuronal deficit upon autoimmune-mediated neuroinflammation, possibly contributing to regenerative processes to restore hippocampal functions. Der Krankheitsverlauf der Multiplen Sklerose (MS) und der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem anerkannten MS-Tiermodell, ist charakterisiert durch Entmarkung und neuronale Schäden in der weißen und grauen Substanz, einschließlich des Hippocampus. Die Beteiligung des Hippocampus könnte zudem verantwortlich sein für die bei MS-Patienten bekannten kognitiven Störungen, die mit eingeschränkter Aufmerksamkeit und Gedächtnisleistung einhergehen. Daten aus früheren Studien konnten bereits eine erhöhte hippocampale Neurogenese und eine Dysregulation von Wnt-abhängigen Genen in den akuten Stadien einer EAE nachweisen, wobei die hierfür verantwortlichen Faktoren, bislang unbekannt blieben. Angesichts von Hinweisen auf die Beteiligung des Wnt Signalweges erfolgte in der vorliegenden Arbeit die Aufklärung der Wnt-abhängigen molekularen Mechanismen, die zur Aktivierung der hippocampalen neurogenen Nische während autoimmun-vermittelter Neuroinflammation führen. Als Ausgangspunkt diente die Verwendung des Axin2lacZ/+-Stammes, der als Reporter-Maus des Wnt Signalweges eingesetzt wird. Die histologischen und enzymatischen Untersuchungen in der Axin2lacZ/+-Maus während des Krankheitsverlaufes einer EAE ermöglichten die detaillierte Beschreibung der Aktivität des hippocampalen Wnt/b-catenin-Signalweges. Die Wnt-Signalweg-Aktivität zeigte eine transiente Hochregulierung in den akuten Stadien der Krankheit mit einer parallelen Induktion von kanonischen und nicht-kanonischen Wnt-Liganden, Aktivatoren dieses Signalweges. Gleichzeitig mit dieser Hochregulierung detektierte man hippocampale neuronale Schäden und eine lokale, erhöhte Expression von Zytokinen, die vor allem im Immunsystem exprimiert werden, wie zum Beispiel TGFb, TNFα, IL-1b und IFNg. Diese Ergebnisse setzen das entzündliche Gewebe-Milieu mit der Aktivierung des Wnt Signalweges in einen Zusammenhang. Diese Annahme unterstützend, aktivierte die transiente Behandlung mit dem pro-inflammatorischen Zytokin TNFα und dem anti inflammatorischen Zytokin TGFb den Wnt Signalweg in hippocampalen organotypischen Schnittkulturen, die als Model zur Untersuchung des Effektes von Neuroinflammation auf hippocampale Prozesse eingesetzt wuren. Überdies war die Wnt-Aktivität im Hippocampus von Mäusen mit einer ZNS-spezifischen Deletion des TGFbRβ-Genes signifikant herunterreguliert, was eine weitere Verbindung zwischen den Wnt und TGFb-Signalwegen im Zusammenhang mit hippocampalen Funktionen aufzeigt. Außerdem war die durch Entzündung erhöhte Wnt/b-catenin-Aktivität verbunden mit einem Anstieg der Neurogenese, wie sich durch ex vivo in hippocampalen organotypischen Schnittkulturen und in vivo in zwei unterschiedlichen EAE Modellen detektieren ließ. Zusammenfassend zeigen diese Resultate, dass der Wnt Signalweg im Rahmen der autoimmunen Neuroinflammation kompensatorisch aktiviert wird und hierdurch möglicherweise zur Regeneration des entzündlich geschädigten Hippocampus beiträgt.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Bezug:	2012 bis 2015
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	15.12.2015
Dateien geändert am:	15.12.2015
Promotionsantrag am:	30.03.2012
Datum der Promotion:	10.12.2015