Dokument: Pharmacokinetic properties of D-peptides designed for treatment of Alzheimer’s disease
| Titel: | Pharmacokinetic properties of D-peptides designed for treatment of Alzheimer’s disease | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=36427 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20161209-093030-7 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Leithold, Leonie [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Langen, Karl-Josef [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Pharmakokinetik, D-Peptide | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Die Alzheimer‘sche Demenz ist die häufigste Form von Demenz in Senioren und es wird erwartet, dass Patientenzahlen durch die demografische Alterung der Gesellschaft zunehmen werden. Dies führt zu einer zunehmenden Belastung für Patienten, Pflegende und das öffentliche Gesundheitssystem. Die Alzheimer’sche Demenz ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung mit weitgehenden Symptomen wie unter anderem Gedächtnisstörungen und Veränderungen der Persönlichkeit. Die Hauptkennzeichen der Pathologie umfassen Aggregation und Ablagerung der Proteine Amyloid β (Aβ) und Tau. Bis zum heutigen Tage führen Behandlungsmethoden für die Alzheimer’sche Demenz lediglich zu symptomatischer Verbesserung, die zugrundeliegenden Pathologien werden jedoch nicht aufgehalten. Bei dem Versuch eine ursächliche Behandlung zu finden werden verschiedene Ansätze untersucht. Ein Beispiel für eine vielversprechende Kategorie sind Peptide. Allerdings werden Peptide häufig proteolytisch degradiert und anschließend schnell vom Körper ausgeschieden. Um dem entgegenzuwirken können die Peptide in ihrer D-enantiomeren Form verwendet werden. Dieser Ansatz wurde bei dem Peptid D3 verwendet, welches sich bereits in transgenen Mäusen als therapeutisch effektiv zeigte und dort die Kognition verbesserte und sowohl Aβ Ablagerungen als auch Neuroinflammation verminderte.
In der vorliegenden Arbeit wurden die proteolytische Stabilität und pharmakokinetischen Eigenschaften des Tritium-markierten D-Peptids D3 in Mäusen untersucht. Des Weiteren wurde das D3-Derivat RD2 untersucht, welches aus denselben Aminosäuren besteht, lediglich die Sequenz wurde nach rationalen Gesichtspunkten neu geordnet. Zusätzlich wurden die Tandempeptide D3D3 und RD2D3 analysiert und die pharmakokinetischen Eigenschaften aller vier Peptide verglichen, sowie verschiedene verwendete Administrationsrouten. Schließlich wurde in vitro die Bindung der Peptide an das humane Serumalbumin und das saure α1-Glykoprotein untersucht, um den Anteil freien Peptids in Plasma abzuschätzen. Die Ergebnisse zeigen, dass alle vier D-Peptide für mindestens einen Tag im Plasma stabil vorliegen. Im Vergleich zu den einfachen Peptiden zeigen die Tandempeptide unvorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften. Hier ist von Interesse, dass RD2D3 etwas positivere Werte aufweist als D3D3. Insgesamt zeigt RD2 die vorteilhaftesten Eigenschaften, wie etwa die längste Halbwertszeit mit etwa 60 Stunden. Alle Peptide erreichen zudem das Gehirn, wo sie ihre therapeutische Wirkung entfalten sollen. Die Tandempeptide zeigen eine starke Bindung an Plasmaproteine, im Gegensatz zu D3 und RD2, von denen 8 bzw. 11,5 % frei im Plasma vorliegen. Nach oraler Gabe zeigen sowohl D3 als auch RD2 sehr vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften, ebenso wie RD2 nach subkutaner Administration. Zusammengefasst kann man sagen, dass D3 und RD2 vielversprechende pharmakokinetische Eigenschaften zeigen, die sie für weitere therapeutische Untersuchungen ausweisen. Von besonderem Interesse für präklinische Studien ist RD2, was eine höhere Spezifität zu Aβ Oligomeren aufweist.Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia in the elderly, and with demographic ageing the prevalence of AD will increase and become a burden on patients, caregivers and the public health systems. AD is a progressive neurodegenerative disorder and its symptoms are broad and include memory deficits as well as personality changes. The major hallmark of AD pathology is aggregation and deposition of the proteins β-amyloid (Aβ) and tau. To date, treatment of AD provides symptomatic relief, but the underlying pathologies are not ameliorated. Different approaches are exploited in the effort to uncover the cause of AD and find a curative treatment. One approach considers peptides as drug category. However, peptides often undergo protease degradation and are rapidly cleared from the organism. To counteract this, peptides consisting of D-enantiomeric amino acids can be employed. One promising D-peptide is D3, which was shown to be effective in mice where treatment lead to improved cognition as well as reduced plaque load and neuroinflammation. In the present work we analysed proteolytic stability and pharmacokinetic properties of 3H-labelled D3 in mice. Additionally, we investigated the D3 derivative RD2 which contains the same amino acids, but with a reordered sequence. Furthermore, we analysed the tandem peptides D3D3 and RD2D3 and compared pharmacokinetic properties of these peptides as well as different routes of administration. Finally, in vitro binding to α1-acid glycoprotein and human serum albumin is assessed in order to estimate the fraction of the peptide remaining unbound in plasma. Results show, that all four D-peptides remain stable in plasma for at least one day, while the control L-peptide is quickly degraded. Interestingly, the tandem peptides do not fare well in the comparison of the pharmacokinetic properties with the single peptides. They show a relatively short plasma half-life of maximally only few hours and high rates of clearance. It is noteworthy, that RD2D3 exhibits more favourable properties than D3D3. This seems to originate from the sequence of RD2, which shows the longest half-life of about 60 hours compared to about 40 hours for D3, as well as the lowest clearance. All peptides are found to enter the brain where they are thought to exhibit their therapeutic function. Plasma protein binding is high for the tandem peptides and RD2 shows the lowest binding with an estimated 11.5 % remaining unbound in plasma. Furthermore, both D3 and RD2 show promising pharmacokinetic parameters after oral administration and RD2 shows excellent results upon subcutaneous administration. In summary, both D3 and RD2 show promising pharmacokinetic parameters qualifying them for further therapeutic research. Considering the higher Aβ oligomer specificity of RD2 together with its slightly more favourable parameters, the focus regarding preclinical studies should be on RD2. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Physikalische Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 09.12.2016 | |||||||
| Dateien geändert am: | 09.12.2016 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 03.06.2015 | |||||||
| Datum der Promotion: | 07.07.2015 |
