Dokument: NSAIDs verhindern die Thrombozytenaggregationshemmung durch Acetylsalicylsäure: Entwicklung eines enzymkinetischen Modells, experimentelle Überprüfung und mögliche Konsequenzen für die klinische Anwendung
| Titel: | NSAIDs verhindern die Thrombozytenaggregationshemmung durch Acetylsalicylsäure: Entwicklung eines enzymkinetischen Modells, experimentelle Überprüfung und mögliche Konsequenzen für die klinische Anwendung | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=36417 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20151127-110044-7 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dr. Bagheri, Saghar [Autor] | |||||||
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| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibung: | Nicht-ASS-NSAIDs können die Thrombozytenfunktionshemmung durch ASS verhindern. Jedoch sind viele Details dieser Medikamenteninteraktion noch nicht ausreichend charakterisiert. Sowohl kompetitive als auch nicht-kompetitive Mechanismen der Interaktion an der Cyclooxygenase-1 (COX-1) wurden beschrieben, doch sind die Daten hierzu kontrovers.
Die vorliegende Dissertation untersucht, ob ein kompetitiver Antagonismus die Hemmung der COX-1 durch ASS und HAPR durch kombinierte Gabe von ASS und Nicht-ASS-NSAIDs beschreiben kann und ob ein kompetitiver Mechanismus experimentell wahrscheinlich gemacht werden kann. Hierzu wurde ein mathematisches, enzymkinetisches Modell der ASS/NSAID-Interaktion an der COX-1 mithilfe einer für pharmakodynamische Modellierung geeigneten Software (ModelMaker®) entwickelt, an welchem Auswirkungen einer Variation enzymkinetischer Parameter untersucht wurden. In einem zweiten Schritt wurden die Vorhersagen des Modells anhand von Messungen der thrombozytären Thromboxansynthese (Immunoassay) und der Thrombozytenaggregation (Licht-transmission) am plättchenreichen Plasma gesunder Spender überprüft. Hierbei wurden vier ausgewählte NSAIDs aus jeweils verschiedenen Substanzgruppen mit unter-schiedlichen pharmakologischen Eigenschaften hinsichtlich ihrer Wechselwirkung mit der Antiplättchenwirkung von ASS analysiert. Das enzymkinetische Modell zeigte, dass niedrig- und mittelaffine NSAIDs (Ki≥1 μM), jedoch nicht höher affine NSAIDs mit ASS am COX-1-Enzym interagieren. Die Interaktion war am stärksten ausgeprägt bei hohen Konzentrationen an Substrat (ARA). Die experimentellen Ergebnisse bestätigten das mathematische Modell. Auch hier zeigte sich, dass niedrig- und mittelaffine COX-1-Inhibitoren (Piroxicam, Metamizol, Celecoxib) die Thrombozytenaggregationshemmung und die Hemmung der throm-bozytären TX-Synthese durch ASS stark beeinträchtigten. Im Gegensatz dazu ergab sich keine Interaktion mit dem hoch affinen COX-1 Inhibitor SC-560. Ebenfalls in Übereinstimmung mit dem Modell, war die ASS/NSAID-Interaktion bei hoher ARA-Konzentrationen (1 mM) deutlich stärker ausgeprägt als bei niedrigerer Konzentration (0,3 mM). Im Ergebnis bestätigten die Experimente das entwickelte mathematische Modell und damit die Hypothese, dass ein kompetitiver Antagonismus der Interaktion zwischen ASS und Nicht-ASS-NSAIDs an der COX-1 zugrunde liegt. Darüber hinaus ergeben sich aus der vorliegenden Arbeit interessante Schlussfolgerungen, die vielleicht dazu beitragen können, die untersuchte Arzneimittelinteraktion zwischen ASS und NSAID-Analgetika zu vermeiden. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 27.11.2015 | |||||||
| Dateien geändert am: | 27.11.2015 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 29.04.2015 | |||||||
| Datum der Promotion: | 25.11.2015 |
