Dokument: Evaluation von D-enantiomeren Peptiden als mögliche Wirkstoffkandidaten in einem Alzheimer-Mausmodell

Titel:	Evaluation von D-enantiomeren Peptiden als mögliche Wirkstoffkandidaten in einem Alzheimer-Mausmodell
Weiterer Titel:	Evaluation of D-enantiomeric peptides as potential therapeutic agents in a mouse model of Alzheimer’s disease
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=36352
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20161209-105750-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dunkelmann, Tina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,16 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 16.11.2015 / geändert 16.11.2015
Beitragende:	Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Langen, Karl-Josef [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Alzheimer-Demenz ist eine progressive, neurodegenerative Erkrankung, für die bislang keine ursächliche Therapie existiert. Ein potentieller Wirkstoffkandidat, der in vivo die Kognition verbessert, die Plaques reduziert und in vitro die toxischen Oligomere des β-Amyloid-Proteins (Aβ) in amorphe Aggregate umwandelt, ist das D enantiomere Peptid D3. Pyroglutamat-modifiziertes Aβ(3 42) (pEAβ(3 42) weist eine verstärkte Kinetik der Oligomerisierung der Monomere auf und besitzt dadurch eine erhöhte zytotoxische Wirkung im Vergleich zu Aβ (1 42). Daher war es das Ziel dieser Arbeit, die Effizienz von D3 und dessen Tandemderivat (D3D3) auf den pEAβ(3 42)-induzierten Phänotyp in dem TBA2.1-Mausmodell zu evaluieren. Die Charakterisierung und Validierung des Phänotyps zeigte in homozygoten TBA2.1 ab einem Alter von zwei Monaten einen durch pEAβ(3 42)-induzierten progressiven sensomotorischen Phänotyp. Dieser äußerte sich durch makroskopische Abnormalitäten, eine beeinträchtigte Motorkoordination, eine verminderte Greifstärke und durch eine mögliche Basalganglien-assoziierte Bewegungsstörung. Ablagerungen von pEAβ(3 42) in den sensomotorischen Hirnarealen bestätigten diesen Zusammenhang. In den heterozygoten TBA2.1 zeigte sich hingegen erst ab dem Alter von 21 Monaten ein geringer sensomotorischer Phänotyp. Dies verdeutlicht eine Ausprägung des Phänotyps in Abhängigkeit der pEAβ(3 42) Konzentration. Die intraperitoneale Behandlung der homozygoten TBA2.1 über vier Wochen mit D3 oder D3D3 verhinderte die weitere Progression der motorischen Koordination. D3D3 bewirkte zusätzlich eine Stabilisierung des gesamten sensomotorischen Phänotyps sowie eine Erhöhung der zerebralen, Diethanolamin-löslichen pEAβ(3 42)-Konzentration. Diese erhöhte pEAβ(3 42)-Konzentration resultiert möglicherweise durch die Umwandlung der Oligomere von pEAβ(3 42) und somit zu einer Verschiebung des Gleichgewichts hin zu amorphen Aggregaten. Die Ergebnisse der Behandlung der wildtypischen TBA2.1 bestätigen die Spezifität von D3 und D3D3 gegenüber den Oligomeren von pEAβ(3 42). Zusammenfassend lässt sich sagen, das D3 und D3D3 offensichtlich potentielle Wirkstoffkandidaten in der Modulation von Aβ darstellen. D3D3 weist aber eine noch größere Effizienz auf als D3, wodurch das Konzept der erhöhten Affinität durch eine erhöhte Avidität bestätigt wird. Alzheimer’s disease is a progressive, neurodegenerative disorder. However, until now there is no curative treatment available. A very potent therapeutically active substance is the D-enantiomeric peptide D3, which increases cognition and reduces the plaque load in vivo. Additionally, in vitro studies show that it was able to reduce oligomers containing the amyloid β peptide (Aβ). Pyroglutamate modified Aβ(3 42) (pEAβ(3 42)) leads to increased oligomerisation and therefore increased cytotoxicity compared to Aβ(1 42). Therefore, the aim of this thesis the analysis of the therapeutic effect of D3 and its tandem derivative (D3D3) in on pEAβ(3 42) induced phenotype in the TBA2.1 mouse model. Validation and characterisation of the phenotype demonstrated in homozygous TBA2.1 mice a pEAβ(3 42) induced progressive sensorimotor phenotype starting from two months of age, showing macroscopic abnormalities, impaired motor coordination, reduced grip strength and an impaired movement which is possibly related to basal ganglia. Deposits of cerebellar pEAβ(3 42) in sensorimotor areas of the brain confirmed the connection. Heterozygous mice demonstrated from 21 months of age a minor phenotype showing abnormalities in gait, posture and reflexes. This confirmed a pEAβ(3 42) concentration depended phenotype. Next, homozygous mice were treated over four weeks with D3 or D3D3. Results showed that both peptides were able to prevent deterioration of the motor balance. Moreover, treatment with D3D3 was able to stabilise the overall phenotype and to increase the concentration of diethanolamine soluble pEAβ(3 42). This occurred possibly due to conversion of pEAβ(3 42) oligomers and due to a changed equilibrium of aggregates into amorphous aggregates. Treatment of wildtype TBA2.1 demonstrated no effects indicating specificities of D3 and D3D3 to pEAβ(3 42) oligomers. To conclude, both D3 and D3D3 are obviously potent therapeutic substances against pEAβ(3 42) oligomers. D3D3 seems to be more efficient than D3 confirming the concept of increased affinity due to an increased avidity.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Physikalische Biologie
Dokument erstellt am:	09.12.2016
Dateien geändert am:	09.12.2016
Promotionsantrag am:	11.06.2015
Datum der Promotion:	07.07.2015