Dokument: Die Histondeacetylase 6 (HDAC6) als Zielmolekül für die Behandlung des Urothelkarzinoms

Titel:	Die Histondeacetylase 6 (HDAC6) als Zielmolekül für die Behandlung des Urothelkarzinoms
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=36291
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20151110-105237-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Rosik, Lorena [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,22 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 08.11.2015 / geändert 08.11.2015
Beitragende:	Prof. Dr. rer. nat. Schulz, Wolfgang A. [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Fischer, Jens W. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Das Harnblasenkarzinom ist die vierthäufigste Tumorerkrankung bei Männern und die achthäufigste bei Frauen in der westlichen Welt. Den größten Anteil stellen mit über 90 % Urothelkarzinome. Von diesen sind ca. 25 % muskelinvasive Tumoren, welche trotz aggressiver Therapie lediglich eine 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 30 und 60% aufweisen. Histondeacetylasen (HDACs) regulieren Genexpression, Proliferation und Migration von Zellen. HDAC-Inhibitoren wurden bereits bei verschiedenen Tumoren erfolgreich klinisch eingesetzt. HDAC6 nimmt unter den HDACs eine besondere Rolle ein. Es reguliert hauptsächlich zytoplasmatisch lokalisierte Proteine, die für die Zellproliferation und -migration von Tumoren wichtig sind, und trägt zur Stressresistenz von Zellen bei. Eine HDAC6-Hemmung beeinflusst die Vitalität normaler Zellen nicht wesentlich, während präklinisch bei verschiedenen Tumoren eine Hemmung von Zellproliferation und -migration beobachtet wurde. Für das Urothelkarzinom liegen bislang nur wenige Daten vor. Daher wurde mittels HDAC6-spezifischer Inhibitoren sowie siRNA-vermittelter Herunterregulation ("knockdown") von HDAC6 analysiert, ob Proliferation, Überleben und Migration von Urothelkarzinom-Zelllinien von HDAC6 abhängig sind und ob somit durch HDAC6- Inhibition ein therapeutischer Effekt erzielt werden könnte. Sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene war HDAC6 sehr heterogen innerhalb der Urothelkarzinom-Zelllinien exprimiert. Die HDAC6-Inhibitoren Tubacin, Tubastatin A und ST-80 beeinträchtigten die Zellvitalität erst in hohen Konzentrationen. Dabei zeigte sich kein Zusammenhang zwischen der Stärke der HDAC6-Expression und dem Ansprechen auf die Inhibitoren. Tubacin erwies sich als wirksamster und spezifischster Wirkstoff. Nach stressinduzierenden Stimuli wurde keine erhöhte Abhängigkeit von HDAC6 beobachtet. Entsprechend ließen sich durch Kombinationstherapien mit dem HSP90-Inhibitor 17-AAG und dem Proteasominhibitor Bortezomib, welche in HDAC6-vermittelte Prozesse eingreifen, lediglich additive Effekte erzielen. Eine durchflusszytometrische Analyse nach Tubacin- Behandlung ergab bei den meisten Zelllinien keine deutliche Beeinflussung von Zellzyklus und Apoptose; nur bei einer Zelllinie (RT-112) wurden vermehrt apoptotische Zellen beobachtet. In einigen Zelllinien wurden hingegen signifikante Effekte auf die Zellmigration beobachtet. Zusammenfassend stellte sich keine essenzielle Abhängigkeit der analysierten Urothelkarzinom-Zelllinien von HDAC6 heraus. Demnach eignet sich HDAC6 nicht gut als Zielprotein für eine Therapie des Urothelkarzinoms.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	10.11.2015
Dateien geändert am:	10.11.2015
Promotionsantrag am:	04.09.2014
Datum der Promotion:	14.10.2015